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1、抗凝藥物和抗凝治療抗凝藥物和抗凝治療抗凝治療作為抗栓治療的主流已有50多年的歷史，抗凝治療可預(yù)防深部靜脈血栓形成引起的血管性疾病,并降低其死亡率 抗凝治療不僅可單獨地作為一種抗栓治療的手段,而且在血管保護,抗血小板治療與溶血栓治療過程中，亦為一種不可缺少的輔助治療方法 尤其在各類心血管手術(shù)、臟器移植、體外循環(huán)與介入治療等，都采用抗凝治療來預(yù)防術(shù)后的血栓形成抗凝治療的適應(yīng)范圍還在不斷擴大1543抗凝藥物的類別甚多，常用的有：口服抗凝劑2水蛭素及其基因重組制作天然抗凝制劑（抗凝血酶、活化蛋白C等）其他抗凝藥物肝素類一.肝素和低分子肝素n肝素制劑 包括肝素鈉和肝素鈣肝素系1916年得自肝臟而命名，是

2、一種從動物中得到的硫酸化的多糖，為一不均勻性混合物,其分子量為10,00056,000肝素的抗凝作用需有抗凝血酶（AT）和肝素輔因子II（HC-II）的參與分子鏈少于18個的單糖即可達到對FXa（包括KK、FXIIa）的抑制，多于18個單糖才可同時抑制凝血酶（包括FIXa、FXIa）肝素制劑藥代動力學(xué)口服不吸收，必須注射給藥，常連續(xù)靜注或皮下注射不通過胎盤，不分泌到乳汁，不被透析出正常人血漿肝素t 1/2約12h，并隨劑量增加而延長肝素主要通過單核巨噬細胞系統(tǒng)降解，清除，少量從尿中排泄肺栓塞患者的肝素半減期縮短，肝硬化時則延長生理功能抑制凝血酶的生長和滅活已生成的凝血酶激活內(nèi)皮細胞并增強其抗栓

3、能力降低血漿纖維蛋白原水平提高纖溶酶原活化劑（PA）的血漿濃度，并刺激PA 對凝血酶的抑制作用可通過TFPI抑制FXa，靜注時可使循環(huán)中的TFPI水平呈數(shù)倍提高在體內(nèi)和體外均有強大的抗凝效應(yīng)適應(yīng)證急慢性靜脈血栓或無明顯血流動力學(xué)改變的肺栓塞（PE）心房顫動伴栓塞的防治早期DIC治療外周動脈血栓形成或心絞痛、心肌梗死的防治慢性阻塞性肺部疾患各類腎病，腎小球內(nèi)有明顯的纖維蛋白沉積者，如HUS等其他體外抗凝如心血管手術(shù)、體外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查，也可用于輸血或血液標本的制備主要用于血栓栓塞性疾病的防治，尤其適合于需快速抗凝者禁忌證使用肝素，尤為小劑量時無絕對禁忌證在潰瘍病和結(jié)核病活動期，嚴重高

4、血壓、各種手術(shù)、惡性腫瘤、流產(chǎn)、出血性休克、顱內(nèi)出血時應(yīng)慎用應(yīng)用方法一般按單位和體重計算，根據(jù)劑量可分為：大劑量 每日劑量為20 00030 000U左右，用5%GNS或林格液稀釋后靜注或靜滴，僅用于急性肺栓塞中劑量 每日劑量10 00020 000U左右，靜滴或皮下注射，多用于治療DIC與血栓栓塞性疾病小劑量 每日劑量為5 00010 000U左右，皮下注射，每812h1次，多用于心絞痛，高凝狀態(tài)及預(yù)防性給藥等不良反應(yīng)及處理出血：發(fā)生率約為03%，多見于靜脈注射肝素以及高齡女性 出血的處理首先應(yīng)立即停用肝素，然后緩慢靜注硫酸魚精蛋白以中和循環(huán)中的肝素，每毫克魚精蛋白可中和100U肝素肝素-血

5、小板減少-血栓形成綜合征：為II型最為嚴重，可致截肢甚至死亡、確診者應(yīng)立即停用肝素，必要時可采用凝血酶的直接抑制物，如水蛭素等骨質(zhì)疏松 多見于孕婦，常與高劑量，長療程有關(guān)其他 ?？沙霈F(xiàn)肝功能異常，偶可引起過敏反應(yīng)低分子肝素LMWH系從普通肝素經(jīng)各種解聚法制備而得。與普通肝素不同的是LMWH為短鏈（羥基440個），抗Xa的作用比抗IIa突出LMWH有效佳，使用方便，抗凝效果可以預(yù)估，常規(guī)治療不需實驗室監(jiān)測，不良反應(yīng)少等優(yōu)點適應(yīng)證和禁忌證急性表淺血栓性靜脈炎，曲張靜脈炎，慢性靜脈功能不全與靜脈炎后綜合征均可用LMWH治療LMWH的適應(yīng)范圍與禁忌證一般與UH相同因其使用方便，在治療外周血管血栓栓塞性

6、疾病時得以廣泛使用在對各項臨床治療的研究分析中，LMWH的療效指標均優(yōu)于UH適應(yīng)證和禁忌證LMWH的廣泛應(yīng)用已有取代UH之勢應(yīng)用方法和注意事項n一般而言，皮下注射后23h，血漿中抗凝活性達頂峰，血漿半衰期為56h；一次注射，在血液中的抗凝活性可維持20h，故一般情況下可每日注射1次。在癌癥病人或反復(fù)發(fā)作DVT，妊娠婦女與老年人，目前提倡每日2次用藥為好n大量資料薈萃分析LMWH的出血率與UH相差無幾，無明顯優(yōu)越性；魚精蛋白的中和率一般為25%50%，應(yīng)加以重視二.口服抗凝劑（OAT）香豆素類以華法林（芐丙酮香豆素，warfarin）和新抗凝（醋硝香豆素，sintrom）為代表，應(yīng)用也最為廣泛。

7、茚滿酮類現(xiàn)已少用口服抗凝劑的藥理作用，主要是抑制由肝臟合成依賴維生素K的凝血因子，即凝血酶原（因子II）、因子VII、IX、X包括香豆素和茚滿酮兩大類適應(yīng)證和禁忌證急性心肌梗死用OAT后，動靜脈血栓栓塞性并發(fā)癥明顯減少預(yù)防DVT：用于髖關(guān)節(jié)、骨折、腹部外科、婦產(chǎn)科和外科手術(shù)后適 應(yīng) 證肺梗死及DVT急性期的治療：可用36個月，預(yù)防復(fù)發(fā)預(yù)防來自心臟的動脈血栓：如室上性心律不齊，二尖瓣膜病、人工瓣膜等適應(yīng)證和禁忌證基本上與肝素相同。但華發(fā)林可通過胎盤，并有致畸胎作用另外：出血性疾病，嚴重高血壓，細菌性心內(nèi)膜炎，手術(shù)前和創(chuàng)傷后傷口未愈，嚴重肝、腎功能障礙，活動性潰瘍等均不宜用OAT禁 忌 證實驗室監(jiān)

8、測及副作用 OAT應(yīng)用時，應(yīng)每天測PT和INR，連續(xù)5天，以后每周23次共12周。根據(jù)PT穩(wěn)定情況繼續(xù)定期檢測，及時調(diào)整藥物劑量n副作用：副作用：出血 應(yīng)停藥，并輸注凝血酶原復(fù)合物和(或)靜注維生素K1皮膚出血性壞死 停藥后消退其他：脫發(fā)、白細胞減少、發(fā)熱、肝腎功能損害、口腔潰瘍、尿色桔紅 應(yīng)停藥，改成肝素或抗血小板藥三.水蛭素和重組水蛭素 水蛭素(hirudin)由水蛭提取，也可用基因重組而獲得重組水蛭素。n藥理作用其抗凝不依賴AT和HC-II。直接滅活游離型的凝血酶以及與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶n適應(yīng)證和禁忌證同肝素。抗凝效價較高。常與溶栓藥合用，以增加溶栓劑的療效n應(yīng)用過程中，維持TT為正常

9、對照值22.5倍較為理想出血發(fā)生率與應(yīng)用劑量呈正相關(guān)重度出血除停藥外，應(yīng)輸注AT制劑或新鮮冷凍血漿四.天然抗凝制劑(一)n主要由肝臟合成，血管內(nèi)皮細胞和巨核細胞也可合成 可以鹽析法從健康人新鮮冷凍血漿中析出純化。分子質(zhì)量為56ku抗凝作用：抗凝作用：除凝血酶外，還能抑制凝血因子Xa、IXa、XIa和XIIa AT對因子Xa的親和力是凝血酶的70倍1U AT可抑制32UXa，而1單位Xa激活生成50U的凝血酶，故1U AT可抑制1600U凝血酶生成抗凝血酶(AT)適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證禁忌證遺傳性AT缺乏癥為絕對適應(yīng)證；而獲得性AT缺乏癥為推薦使用AT治療的相對適應(yīng)證血漿AT:C正常或高于正常者對

10、AT制劑有過敏者因肝素誘致血小板減少者，AT制劑中可能含有微量肝素臨床應(yīng)用1遺傳性AT缺陷癥2345預(yù)防DVT及動脈血栓DIC肝硬化及重癥肝炎血液透析和腎病綜合征天然抗凝制劑(二)制劑多從人血漿中提出，近年已有重組APC制劑問世APC可抑制炎癥細胞因子(TNF、IL-1、IL-6)的形成，對敗血癥引起DIC有療效。治療時應(yīng)加強監(jiān)控，以防止出血的并發(fā)癥nsTM是TM胞外功能區(qū)的重組形式，與凝血酶結(jié)合將其變?yōu)镻C激活劑，可減弱DIC患者的凝血異常nTFPI已用重組技術(shù)制備，可抑制凝血酶的生成，現(xiàn)用于治療實驗性股動脈血栓形成，對預(yù)防溶栓后再閉塞可能有應(yīng)用前景蛋白C(PC)和活化蛋白C(APC)新型抗

11、凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa組織因子內(nèi)源性凝血途徑五.其他抗凝藥物(一)近年來新開發(fā)的各種抗凝制劑還包括抗凝血酶類n比伐盧定比伐盧定(bivalirudin)其和水蛭素一樣，也是凝血酶的二價抑制劑，含20個氨基酸。與水蛭素不同，只能暫時抑制凝血酶的活化位點靜注后血漿半衰期為25分鐘，比水蛭素更安全抗凝血酶類其他抗凝藥物(一)n阿加曲班系人工合成的小分子質(zhì)量的賴氨酸衍生物，為凝血酶直接抑制劑，能競爭性地結(jié)合凝血酶的活化部位，抑制凝血酶的催化部，從而抑制纖維蛋白形成其結(jié)構(gòu)與肝素不同，不會導(dǎo)致血小板減少，是治療肝素誘導(dǎo)血小板減少-血栓栓塞綜合征(

12、HITTS)的主要藥物其他抗凝藥物(一)n希美加群希美加群是一種不帶電的親脂類藥物。在胃腸道吸收好(40%70%)血中濃度和口服劑量成線性關(guān)系，一般口服劑量為24mg，每日2次?？鼓Ч?，劑量固定，不需凝血酶監(jiān)測。副作用是可使轉(zhuǎn)氨酶升高(6%)，但可逆且無臨床癥狀n達比加群 第二個口服凝血酶抑制劑2008年達比加群-直接IIa抑制劑達比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原其他抗凝藥物(二)n抗FXa制劑是凝血放大過程的抑制劑，直接抑制劑比非直接抑制劑更有潛在優(yōu)勢抗凝血因子Xa制劑戊聚糖鈉(arixtra)是一種全新的能高度地選擇性抑

13、制FXa的抗凝藥物。是唯一純化學(xué)合成的，由5個糖鏈單位組成的小分子物質(zhì)產(chǎn)品，比來源于動物的普通肝素或LMWH更優(yōu)越 皮下注射時生物利用度100%，25min可達到最大濃度的1/2，故發(fā)揮抗栓作用快速，可于手術(shù)后使用，每天只需使用1次其他抗凝藥物(二)FXa非直接抑制劑 戊聚糖鈉和伊屈普利是不經(jīng)腸道的戊糖類似物，與AT親和力很高，且兩者除AT外不與其他血漿蛋白質(zhì)作用，劑量反應(yīng)可以預(yù)測其他抗凝藥物(二)伊屈普利(idraparinus)是戊聚糖鈉的硫化衍生物，它與AT親和力之高使它的血漿半衰期達到130h，因而可每周1次皮下給藥。它和戊聚糖鈉都不與肝素解毒劑硫酸魚精蛋白作用。若出現(xiàn)難以控制的出血，

14、可使用重組FVIIa，但后者相當昂貴且可能并發(fā)血栓形成 肝素酶可分解滅活戊聚糖鈉，使之成為其解毒劑 伊屈普利不能被肝素酶滅活，半衰期又長，使其應(yīng)用受到限制。其他抗凝藥物(二)利伐沙班是全球第一個口服的FXa直接抑制劑。已有超過21,000例患者參加過研究評價，或正在參加臨床研究?？傮w上，所有研發(fā)項目將對60,000多例患者進行臨床療效與安全性評價。FXa直接抑制劑天然的FXa直接抑制劑包括蜱抗凝蛋白(TAP)和螞蟥、蜱(如毛白純綠蜱)唾液腺所分泌的抗凝素(antistasin)，這兩種藥在動物模型中可減少動脈血栓和再狹窄形成。TAP與FXa通過2個步驟結(jié)合，形成穩(wěn)定的酶抑制劑復(fù)合體。antis

15、tasin是與FXa緊密結(jié)合、緩慢可逆的抑制劑。尚未完成人體試驗。利伐沙班：第一個口服直接Xa因子抑制劑n商品名：拜瑞妥（Xarelto)通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)n特異性、競爭性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成n抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子n對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)性質(zhì)n生物利用度高(10mg，接近100%)n快速起效（給藥后24小時血藥

16、濃度達峰值）n平均終末半衰期 711小時（60歲老年人：1113小時）n與藥物之間相互作用小n雙通道排泄n1/3以原型從腎臟排泄 n2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及Pgp的底物）n多次給藥后無蓄積 n無主要或活性代謝物n不受食物影響n無需凝血功能監(jiān)測Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;Clin Pharmacol Ther 2005;Blood 2006;Weinz et al.ISSX 2004其他抗凝藥物(三)FIXai 在體外，F(xiàn)IXai可抑制凝血塊形成，在試驗中可防止犬的冠狀動脈血栓形成其他 NaPC2 是一種從犬鉤口線蟲分離的蛋白，可抑制FVIIa,功能上與TFPI很相似。皮下注射后半衰期可達50h，II期臨床試驗表明其可防止選擇性膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的靜脈栓塞加貝酯(FOY)本品為合成的蛋白水解酶抑制劑，分子質(zhì)量僅417U，對FXa、FIIa有強大的抑制作用外，還可抑制KK、纖溶酶、C1酯酶、TXA2和血小板聚集?？鼓饔貌恍鐰T輔助，效果良好。目前認為FOY是治療DIC的良好抗凝劑之一，可單獨應(yīng)用或與肝素合