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1、,原發(fā)性甲狀旁腺 機(jī)能亢進(jìn)癥,甲狀旁腺激素（PTH）,PTH的分子結(jié)構(gòu) PTH 的合成過程 PTH分泌的調(diào)節(jié) PTH分泌的生理節(jié)律 PTH的代謝及分子形式,（一）PTH的分子結(jié)構(gòu) 完整的PTH是由84個(gè)氨基酸組成的直鏈多肽，分子量約49510-24g( 9300道爾頓）。目前已知PTH的生物活性全部集中在氨基端134個(gè)氨基酸上。人類PTH基因位于11號(hào)染色體短臂上，包括三個(gè)外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子。,（二）PTH的合成過程 PTH基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄后，由胞漿核糖體合成115肽的前甲狀旁腺素原（prepro PTH), prepro PTH有一段“信號(hào)肽”序列，該序列與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的“信號(hào)識(shí)別區(qū)”相結(jié)合，并很

2、快進(jìn)入粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)， prepro PTH即分裂成90肽的甲狀旁腺激素原（pro PTH). pro PTH在高爾基體進(jìn)一步裂解為分泌型PTH，分泌型PTH儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)致密的分泌顆粒中，據(jù)估計(jì)，其儲(chǔ)存量為以最大速度可持續(xù)1.5小時(shí)。,（三）PTH分泌的調(diào)節(jié)因素 1. 血鈣濃度： 短時(shí)間內(nèi)，細(xì)胞外鈣主要調(diào)節(jié)PTH的分泌而不是合成，細(xì)胞外鈣的增加可抑制PTH基因的轉(zhuǎn)錄，反之亦然，細(xì)胞外鈣的減少促進(jìn)PTH基因的轉(zhuǎn)錄。 2. 維生素D ： 高水平的1,25(OH)2VitD抑制PTH基因的轉(zhuǎn)錄，此乃PTH促進(jìn)維生素D活化的負(fù)反饋機(jī)制。此效應(yīng)在兩小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生。 3. 鎂參與PTH的分泌機(jī)制：在相同物質(zhì)的

3、量濃度時(shí)，鎂的調(diào)節(jié)能力遠(yuǎn)不如鈣。只有在重度的高鎂血癥、低鎂血癥時(shí)才可引起PTH分泌的減少。,（三）PTH分泌的調(diào)節(jié)因素 4. 磷： 快速給予磷制劑是對(duì)PTH分泌強(qiáng)有力的刺激，但其作用不是直接的，而是繼發(fā)于鈣離子的下降。 5. 鋰： 可降低細(xì)胞外鈣抑制PTH分泌的敏感性。 6. 乙醇： 可抑制PTH的分泌。,（四）PTH分泌的生理節(jié)律 晝夜節(jié)律：PTH血濃度在白天平穩(wěn)，夜里20點(diǎn)及凌晨4點(diǎn)有兩個(gè)寬高峰，其中后一個(gè)高峰要持續(xù)到上午810點(diǎn)才降至基礎(chǔ)水平。所以有人建議，臨床上鑒別正常人和輕度甲旁亢應(yīng)在上午10后抽血分析PTH。正常人PTH分泌呈晝夜節(jié)律的機(jī)制尚不清楚，原發(fā)性甲旁亢病人此節(jié)律消失。,（

4、五）PTH的代謝及分子形式 PTH在血中存在數(shù)十種片段，濃度較高可用于臨床診斷分析的有四種：全分子PTH(PTH184）， N端PTH（PTH134）、C端PTH（C-PTH）和中間段PTH（M-PTH），其中PTH184和部分C-PTH是腺體直接分泌的，其余片段（包括部分C-PTH）都是PTH184在肝臟的裂解產(chǎn)物。各種分子形式的特點(diǎn)如下表所示。,各種分子形式PTH的特點(diǎn),分子形式 生物活性 半衰期 清除部位,PTH184 全效 25min 2/3在肝，1/3在腎 PTH134 全效 24min 肝 C-PTH 無 2030min 腎 M-PTH 無 2030min 腎,分型,原發(fā)性甲狀旁腺

5、機(jī)能亢進(jìn)癥（Primary hyperparathyroidism，PHPT）:甲狀旁腺本身病變引起的甲狀旁腺激素（PTH）分泌過多。 繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥（Secondary hyperparathyroidism）：由于各種原因所致的低鈣血癥刺激甲狀旁腺，使之增生肥大，分泌過多PTH。 三發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥（Tertiary hyperparathyroidism）：繼發(fā)性甲旁亢基礎(chǔ)上，由于腺體受到持久刺激，部分增生組織轉(zhuǎn)變成腺瘤，自主分泌過多PTH。 假性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥（Pseudohyperparathyroidism）；某些惡性腫瘤能分泌類似PTH樣分子，導(dǎo)致血鈣升高。,

6、流行病學(xué),原發(fā)性甲旁亢是高血鈣的第一原因，其發(fā)病率在美國(guó)高達(dá)0.1%，是糖尿病、甲亢之后的第三大病種，而在我國(guó)診斷病例較少，造成這種差別的原因尚不清楚。國(guó)外診斷病例以6070歲老年人最多，女性多于男性（女：男=3:1），女病人以絕經(jīng)后為多。80%為腺瘤，15%左右為4個(gè)腺體增生，0.5%以下病人為腺癌所致。,骨骼,PTH,腎臟： 保鈣排磷，維生素D活化,腸道,病理生理,PTH分泌過多致使骨吸收與形成失去原有的比例關(guān)系，骨吸收占優(yōu)勢(shì)，骨質(zhì)發(fā)生普遍疏松，漸漸地發(fā)生纖維囊性骨炎，成骨細(xì)胞活性也增強(qiáng)，所以血AKP增加；由于尿鈣和尿磷排出增多，易形成磷酸鈣和草酸鈣結(jié)石，可導(dǎo)致腎功能不全，此時(shí)血磷可上升，

7、血鈣反而有所下降。持續(xù)血鈣過高可引起： 異位鈣化：如軟骨、關(guān)節(jié)滑膜、肌腱、韌帶、角膜、心肌、動(dòng)脈壁和胃粘膜； 刺激胃泌素分泌，胃壁細(xì)胞分泌胃酸增加，形成消化道潰瘍； 激活胰腺管內(nèi)胰蛋白酶原，引起自身消化而發(fā)生急性胰腺炎； 改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定性。,臨床表現(xiàn),臨床癥狀可分為高血鈣、骨骼病變和泌尿系三組，可單獨(dú)出現(xiàn)或合并存在，一般進(jìn)展緩慢，常數(shù)月或數(shù)年才引起病人的注意而就診，甚至不能敘述明確的發(fā)病時(shí)間。,高血鈣癥狀,中樞神經(jīng)方面有：淡漠、消沉、性格改變、智力遲鈍、記憶力減退、煩躁、過敏、多疑多慮、失眠、情緒不穩(wěn)定和突然衰老等。神經(jīng)肌肉系統(tǒng)方面：病人易疲勞、四肢肌肉軟弱，近端肌肉尤甚，重者發(fā)生肌肉

8、萎縮。不存在感覺的異常?？砂橛屑‰妶D異常。胃腸系方面：高血鈣可伴有胃腸道平滑肌張力降低，胃腸蠕動(dòng)緩慢，引起食欲不振、腹脹、便秘，可有惡心嘔吐、反酸、上腹痛。高血鈣癥可刺激胃泌素分泌，胃酸增多，10%24%病人有潰瘍病。鈣離子易沉著于有堿性胰液的胰管內(nèi)，激活胰蛋白酶原，約5%10%病人有急性或慢性胰腺炎。臨床上慢性胰腺炎為甲旁亢的一個(gè)重要診斷線索，一般胰腺炎時(shí)血鈣降低，如病人血鈣正?；蛟龈?，應(yīng)追查有否甲旁亢存在。,骨骼病變,典型病變是廣泛脫鈣、纖維性囊性骨炎、囊腫形成、病理性骨折和骨畸形。主要表現(xiàn)為廣泛的骨關(guān)節(jié)疼痛，伴明顯壓痛。多由下肢和腰部開始，逐漸發(fā)展至全身，以致活動(dòng)受限，臥床不起，翻身亦困

9、難。國(guó)內(nèi)報(bào)道的病人約大多數(shù)有脫鈣，骨密度低，重者有骨畸形，如胸廓塌陷變窄、椎體變形、骨盆畸形、四肢彎曲和身材變矮。約50%以上的病人有自發(fā)性病理性骨折和纖維性囊性骨炎，有囊樣改變的骨常局限性膨隆并有壓痛，好發(fā)于頜骨、肋骨、鎖骨外1/3端及長(zhǎng)骨，易誤診為巨細(xì)胞瘤，該處常易發(fā)生骨折。病程長(zhǎng)、腫瘤體積大、發(fā)病后仍生長(zhǎng)發(fā)育的兒童或妊娠哺乳者，骨病變更為嚴(yán)重。骨髓被纖維結(jié)締組織填充而出現(xiàn)繼發(fā)性貧血和白細(xì)胞減少等。,泌尿系癥狀,長(zhǎng)期高鈣血癥可影響腎小管的濃縮功能，同時(shí)尿鈣和磷排量增多，因此病人有煩渴、多飲和多尿?？砂l(fā)生反復(fù)的腎臟或輸尿管結(jié)石，表現(xiàn)為腎絞痛或輸尿管痙攣的癥狀，血尿、乳糜尿或尿砂石等，也可有腎

10、鈣鹽沉著癥。容易并有泌尿系感染，晚期則發(fā)生腎功能不全和尿毒癥。,其他,軟組織鈣化影響肌腱，軟骨等處，可引起非特異性關(guān)節(jié)痛，累及手指關(guān)節(jié)，有時(shí)主要在近端指間關(guān)節(jié)。新生兒出現(xiàn)低鈣性手足抽搐要追查其母有無甲旁亢的可能。,實(shí)驗(yàn)室檢查,1。血清總鈣及游離鈣測(cè)定：血清中鈣有二種存在形式，約半數(shù)與白蛋白結(jié)合，另半數(shù)呈游離狀態(tài)。血清總鈣濃度一般在2.12.6mmol/L，游離鈣一般在1.281.38mmol/L。多數(shù)原發(fā)甲旁亢該二項(xiàng)指標(biāo)呈持續(xù)性升高或間隙性升高，尤其是離子鈣更明顯。值得注意的是有少數(shù)患者其中一項(xiàng)或所有二項(xiàng)指標(biāo)均可以持續(xù)正常。所以對(duì)可疑患者應(yīng)多次測(cè)定空腹血鈣濃度，對(duì)血鈣濃度正常者應(yīng)注意是否有Vi

11、tD缺乏，腎功能不全，胰腺炎，甲狀旁腺腺瘤栓塞和低蛋白血癥。,2血清磷 3血清堿性磷酸酶（AKP） 4 血清PTH測(cè)定,524小時(shí)尿鈣排量：正常成人參考值為1.95.6mmol/24h。原發(fā)甲旁亢時(shí)因血鈣升高，腎臟鈣濾過增多而致尿鈣排量增多。飲食中鈣攝入量對(duì)尿鈣排量影響很大，所以低鈣飲食試驗(yàn)更為可靠，方法是飲食中限鈣為3.75mmol/日以下，共35天，在試驗(yàn)期僅飲蒸餾水，不用牙膏刷牙，若3.75mmol（150mg）則應(yīng)高度懷疑此病。為防止鈣污染，留尿的容器應(yīng)以蒸餾水洗滌過。判斷結(jié)果時(shí)應(yīng)注意正常兒童尿鈣排量0.15mmol/kg/日（6mg/kg）。 624小時(shí)尿磷排量及腎小管磷回吸收率 2

12、4小時(shí)尿磷排量增多，腎小管磷重吸收率下降，一般會(huì)降到7683%或以下（正常成人參考值84%96%）。,7鈣負(fù)荷PTH機(jī)制試驗(yàn)：對(duì)診斷困難的病例，可給予元素鈣4.0mg/Kg/h靜脈均速滴注2h，在此2h內(nèi)每20分鐘取血測(cè)血總鈣或游離鈣及PTH，正常人血TPH被抑制到最低可測(cè)限以下，而原發(fā)性甲旁亢患者血PTH濃度不下降，或降低到最低可測(cè)限以上。,8X線檢查：示普遍性骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄呈不均勻?qū)影鍫?，骨小梁稀少，粗糙。顱骨呈顆粒狀吸收；指趾骨有骨膜下吸收，皮質(zhì)外緣呈花邊樣改變，尤以中指橈側(cè)更為明顯, 此征有診斷價(jià)值；牙周膜下牙槽骨硬板消失，但也可見于其他原因所致的骨質(zhì)疏松癥或牙周?。婚L(zhǎng)骨骨干可見

13、大小不等的透亮區(qū)，為纖維囊性骨炎部位，也可見于骨盆、肋骨、鎖骨和掌骨等部位，囊腫區(qū)易發(fā)生病理性骨折，有時(shí)易誤診為溶骨性腫瘤。由于骨礦化受阻，至少半數(shù)患者有骨軟化表現(xiàn)：假骨折、骨盆變形。,定性診斷,根據(jù)病史，臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查一般都能作出診斷，但不典型、早期輕型病則需測(cè)血游離鈣濃度，鈣負(fù)荷PTH抑制試驗(yàn)及骨密度定量測(cè)定。,定位診斷,甲狀旁腺的解剖位置及數(shù)量變異很大，尤其是下甲狀旁腺。頸部觸診一般只有30%病例可捫及腫塊；B超的敏感性可達(dá)80%左右，但不能發(fā)現(xiàn)異位和胸骨后甲狀旁腺病變；99m锝和201跎雙重同位素減形掃描，可進(jìn)一步提高檢出率到92%，CT對(duì)頸部甲狀旁腺瘤的探測(cè)并不優(yōu)于B超，但可探

14、測(cè)前上縱隔腫瘤。如經(jīng)上述方法仍未找到病灶，可用選擇性甲狀腺靜脈取血測(cè)PTH，血PTH峰值點(diǎn)能反映腺瘤的位置，如各個(gè)取血點(diǎn)PTH無明顯差異則提示病變?yōu)橄袤w增生或腫瘤位于縱隔。,鑒別診斷,高鈣血癥：需與多發(fā)骨髓瘤，溶骨性轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、假性甲旁亢（異源PTH綜合征）、結(jié)節(jié)病、維生素D中毒、甲亢和良性家族性高鈣血癥相鑒別。 骨骼異常：需與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)軟化癥、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良鑒別。,治療,腺瘤切除。 增生切除3又1/2個(gè)腺體；也可以4個(gè)腺體全切+部分腺體自體移植。,無癥狀甲旁亢處理,手術(shù)指征： Ca more than 1 mg/dl above the upper limit of the n

15、ormal. Marked hypercalciuria (400mg/d) Ccr 比年齡性別相應(yīng)的對(duì)照組降低30%以上。 BMD-2.5SD age50歲,手術(shù)方式： Standard approach Minimally invasive parathyroidectomy 定位診斷： B超，CT， MRI Technetium-99m-sestamibi 有假+性，選2種以上方法定位。 動(dòng)脈造影和靜脈分段取血是最后手段。,Conservative therery: avoid low- & high- calcium diet. 不推薦磷口服治療，以免異位鈣化。 絕經(jīng)后病人Estrogen, SERM Alendronate 改變CaSR的藥物CaR agonist, Calcimimetic AMG073可以降低血Ca, PTH.,