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1、GMP后時代制藥企業(yè)的思考,GMP后時代,2013年12月31日無菌制劑2015年12月31日所有劑型及原料藥2010版GMP標準是參照歐盟，高于WHO的,3,符合要求（60分？80分？）,有效運行持續(xù)改善,追求卓越,GMP執(zhí)行水平,GMP意識正確的能力正確的態(tài)度正確的方法,我認為的GMP的宗旨,2010版GMP第三條：四防“污染、交叉污染、混淆、差錯”2010版GMP第四條：堅持“誠實守信”禁止任何虛假、欺騙行為。,GMP后時代發(fā)生的,2015年全國處理違法案件89226件有5張藥品生產(chǎn)許可證被撤消有144張GMP證書被收回今年已有202張GMP證書被收回（國家局高密度公告檢查缺陷、撤證?。?/p>

2、,GMP后時代國家局的動作,第一波GMP跟蹤檢查風暴來襲國家藥監(jiān)總局將對217家藥企跟蹤檢查：江蘇22家，南京3家國家局注射劑下放后首次大規(guī)模跟蹤檢查，結合目前注冊核查、高密度曝光，各藥企要高度重視。,217家跟蹤檢查企業(yè),生物制品生化制劑抽檢不合格的有舉報的有不良反應的,后GMP時代藥企發(fā)生的事（需要思考的）,1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)管理2、認證后發(fā)生的變更不備案3、委托生產(chǎn)中的問題4、對新附錄的理解與執(zhí)行（確認與驗證、取樣、計算機化系統(tǒng)）5、認證檢查方案中的黑體字6、對近期法規(guī)的掌握（38號文、整廠搬遷、車間分立成廠）,1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)管理,被收GMP證書企

3、業(yè)存在的問題（1）滴眼劑中間體檢驗間，發(fā)現(xiàn)有護手霜等私人物品。（2）壓片間粉塵很大，除塵設施不能有效起到作用，其中一臺壓片機捕塵設施已壞不能使用。（3）壓片間2壓差計損壞，其中一個壓差計不能歸零，另一壓差計指示刻度為負值，其他功能間的壓差計也存在類似的情況。,1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)管理,被收GMP證書企業(yè)存在的問題：（4）片瓶裝內(nèi)包間4壓縮空氣供應故障不能使用，企業(yè)將一臺非清潔的空壓泵直接放置進潔凈區(qū)內(nèi)包間2使用，污染較大。（5）滴眼劑車間廢紙簍中發(fā)現(xiàn)多張多批次生產(chǎn)記錄銷毀的廢紙，經(jīng)與裝訂成冊的批生產(chǎn)記錄對比，發(fā)現(xiàn)存在物料平衡等多個數(shù)據(jù)重新編寫的情況。,1、GMP滑坡，不能保持G

4、MP的常態(tài)管理,被收GMP證書企業(yè)存在的問題：（6）使用過的口罩在更衣一室、緩沖間、混合間設備表面以及純化水管道上、地面、變電柜上多處可見。（7）多處功能間墻壁、地面、門沿等部位有脫落物和臟污。（8）功能間有閑置未用的腐蝕生產(chǎn)設備，脫落物較多。（9）內(nèi)包間4內(nèi)兩桶待包裝的藥片無任何標識。,1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)管理,被收GMP證書企業(yè)存在的問題：（10）壓片間2內(nèi)有一袋白色藥片（0.95公斤）無標示，企業(yè)稱為幾天來所產(chǎn)多批片重差異稱量后的廢片。（11）暫存間有4種物料無貨位卡、無數(shù)量等標識。（12）稱量間的秤，現(xiàn)場未見校準合格標識。 （13）制粒2室照明燈損壞未及時維修，滴眼劑車

5、間潔凈區(qū)一物料傳遞窗內(nèi)紫外燈一段脫落。,1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)管理,被收GMP證書企業(yè)存在的問題：（14）制粒2室顯示2015年10月已清場，現(xiàn)場制粒機表面有大量粉塵堆積。（15） 2014、2015年原輔料出入庫臺賬多處修改不規(guī)范，原記錄被擦除或刮除，不可辨識。,1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)管理,被收GMP證書企業(yè)存在的問題：（16）在廢棄袋中發(fā)現(xiàn)多張樣品分樣記錄、兩張加蓋質檢部門公章的檢驗報告單和一張高效液相和一張氣相檢測圖譜。對比裝訂成冊的同批次檢查報告，一張可能為重復打印，另一張為計算錯誤重新整理打印。量變質變,企業(yè)不穩(wěn)定舉報、飛檢,作為藥品生產(chǎn)企業(yè)一方面要按GM

6、P要求組織生產(chǎn)，另一方面要關心愛護員工，凝聚人心。如果藥企員工內(nèi)部投訴舉報，有因飛檢，目前看來是一抓一個準！,企業(yè)不穩(wěn)定舉報、飛檢,藥材不全檢、編造批生產(chǎn)記錄和出入庫臺帳、生產(chǎn)記錄造假、改批號、涉嫌偷工減料、不按工藝、批檢驗記錄造假（沒對照品、圖譜不對、修改電子記錄、選擇使用數(shù)據(jù)）、空調不開等,2、認證后發(fā)生的變更不備案,“關于建立藥品生產(chǎn)企業(yè)關鍵生產(chǎn)設施等條件變化備案制度的通知”(蘇食藥監(jiān)安2006132號)的要求主要生產(chǎn)設備、潔凈區(qū)布局調整、新增加倉庫、化驗室搬遷、水系統(tǒng)、空調系統(tǒng),3、委托生產(chǎn)中的問題,產(chǎn)能不足的委托、銷售原因的委托等（南京有十多家，占全省的一大半）對委托生產(chǎn)相關文件的理

7、解（蘇食藥監(jiān)藥生2014(261)號）責任主體？委托前是否對受托方進行過充分調研,3、委托生產(chǎn)中的問題,雙方委托協(xié)議：原輔料誰買？誰檢驗？現(xiàn)場管理委托方是否來人？成品誰檢驗？批記錄誰保存？誰放行？誰留樣？誰做穩(wěn)定性考察？誰做年度質量回顧？,4、對新附錄的理解與執(zhí)行在（確認與驗證、取樣、計算機化系統(tǒng)）,確認與驗證附錄：取樣附錄：計算機化系統(tǒng),5、認證檢查方案中的黑體字,企業(yè)申請GMP資料時的仔細認真！,（1）生產(chǎn)、質量中涉及的各計算機化系統(tǒng)風險評估、分類、驗證的情況，關注相關數(shù)據(jù)完整性。,該公司對生產(chǎn)、質量管理中涉及的計算機化系統(tǒng)進行了風險評估，按照GAMP標準將計算機系統(tǒng)分為第1類、第3類、第

8、4類、第5類。第1類為底層軟件，包括各類記錄；第3類為非配置軟件，包括標準商業(yè)軟件、市售軟件，如Windows操作系統(tǒng)；第4類為配置產(chǎn)品，如大部分檢驗設備的配套工作站；第5類為定制軟件。 目前該公司沒有使用定制軟件。,（1）生產(chǎn)、質量中涉及的各計算機化系統(tǒng)風險評估、分類、驗證的情況，關注相關數(shù)據(jù)完整性。,該公司現(xiàn)有關鍵檢測儀器計算機控制系統(tǒng)采用統(tǒng)一的計算機化系統(tǒng)管理平臺（OpenLAB）-由安捷倫科技有限公司提供的企業(yè)內(nèi)容管理系統(tǒng)（ECM系統(tǒng)），根據(jù)不同級別設置用戶權限分級管理，所有數(shù)據(jù)在公司服務器上自動實時備份，每周在后備服務器上進行雙備份。ECM系統(tǒng)設置了獨立的審計追蹤等功能，能夠確保數(shù)據(jù)

9、的安全性，完整性和可追蹤。所有數(shù)據(jù)不可編輯、覆蓋、修改和刪除。,（1）生產(chǎn)、質量中涉及的各計算機化系統(tǒng)風險評估、分類、驗證的情況，關注相關數(shù)據(jù)完整性。,該系統(tǒng)及主要儀器已經(jīng)驗證，驗證編號：WA0168-1266-RI/14?，F(xiàn)有部分生產(chǎn)公用工程設備采用計算機化系統(tǒng)管理，包括空調自控系統(tǒng)、純化水制備、儲存與分配系統(tǒng)、注射用水制備、儲存與分配系統(tǒng)、在線塵埃粒子監(jiān)測系統(tǒng)、凍干機控制系統(tǒng)等，上述設備在運行確認中都進行了相關的計算機系統(tǒng)驗證，主要包括用戶權限確認、審計追蹤功能確認、數(shù)據(jù)管理確認等。,（2）藥液除菌過濾器的驗證情況，過濾器是否專用？完整性測試及使用時限是否符合要求？,委托millipore

10、進行了驗證，驗證項目包括兼容性、可提取物、細菌截留、擴散流/泡點試驗。按品種專用每次生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進行完整性測試，滅菌后的最長使用時限（24小時）使用幾次（1次？5次？15次？20次？）,（3）B+A潔凈區(qū)域壓縮空氣（氮氣）的日常監(jiān)測頻次、項目、結果、過濾器完整性測試情況,在注射劑二車間凍干粉針劑生產(chǎn)線的凍干機門口B+A潔凈區(qū)域有一個壓縮空氣使用點，有終端過濾，用于凍干機的復壓。該壓縮空氣使用點日常檢測項目為懸浮粒子、浮游菌，含水量，測定頻次為1次/季；含油量，測定頻次為1次/年。過濾器每批批后進行完整性測試，檢測結果至今均合格。,（4）培養(yǎng)基模擬灌裝實驗情況（時間、批次、參加人員、模擬環(huán)節(jié)、

11、培養(yǎng)條件、觀察結果）,認證后是否每半年做一次？最差條件（人、機、料、法、環(huán)）培養(yǎng)條件（培養(yǎng)房的驗證？促生長試驗與樣品是否同時培養(yǎng)？）結果的觀察,（5）生產(chǎn)工藝驗證情況（時間、批次、批量、藥液配制時間、灌裝時間）。（6）車間用于器具、設備、潔凈服的滅菌柜的滅菌條件、驗證情況。（7）抗腫瘤藥的生產(chǎn)是否采取有效措施防止污染和交叉污染。,（8）場地變更前后的生產(chǎn)設備、工藝、批量是否發(fā)生變更，變更是否符合要求。（9）生產(chǎn)中使用的有機溶劑如乙醇是否回收利用？如回收使用是否建立回收溶劑質量標準？是否確定使用次數(shù)、使用時間等指標？回收儲罐是否專用？,（10）是否對一車間多品種共線生產(chǎn)情況進行風險評估；共用生產(chǎn)

12、設備的清潔驗證方案中最難清潔產(chǎn)品、最難清潔的部位的選擇是否合理、清潔驗證的結果是否符合要求。,多品種共線生產(chǎn)設施設備的清潔驗證情況：對固體制劑車間共線生產(chǎn)設施設備如制粒機、總混機、壓片機、鋁塑包裝機等進行了清潔驗證，選擇鹽酸拉貝洛爾片（該品種在水中的溶解性相對偏低）用熱水在難清潔部位擦拭，目測合格后，檢查微生物限度和殘留物限度（鹽酸拉貝洛爾檢測限為0.0067ugml,定量限為0.020 ugml）。,(11)該企業(yè)純化水2套制備系統(tǒng)、5套分配循環(huán)系統(tǒng)的確認、運行、消毒、純化水的監(jiān)測情況。(12)粉碎、總混等產(chǎn)塵大的房間采取何種措施防止交叉污染，是否經(jīng)驗證。,(13) 2015版藥典于12月1

13、日正式實施，企業(yè)是否針對新版藥典采取相應的文件變更、檢驗方法變更及確認、人員培訓等措施？(14)生產(chǎn)工藝及標準與出口日本的原料有何主要不同。,(15)委托檢驗的執(zhí)行情況，到期后是否重新申請批準。(16)清洗烘干一體機的驗證（裝載方式？）（17）純化水分配系統(tǒng)的設計是否能有效防止微生物的滋生，采用臭氧消毒是否檢測臭氧濃度，二級儲罐及并聯(lián)分配系統(tǒng)的消毒、流速監(jiān)控情況，是否符合要求。,(18)針對內(nèi)包工序不合格中間產(chǎn)品的返工規(guī)定的可操作性，是否能有效防止污染、交叉污染、差錯及混淆，核查甲鈷胺膠囊（PC-2015-005）、阿法骨化醇軟膠囊（PC-2014-012）的返工操作是否符合規(guī)范要求。,PC-

14、2014-012偏差為140808批阿法骨化醇軟膠囊中間體含量低于內(nèi)控標準，進行了偏差分析，評估為次要偏差；返工操作為補加原料藥約21mg溶解后進行中間體檢驗，合格后進入下步工序。PC-2015-005偏差為150408批甲鈷胺膠囊充填過程中部分（約13.57Kg）裝量不合格，進行了偏差分析，評估為重大偏差；返工操作為倒出內(nèi)容物后重新充填。,經(jīng)對上述二份偏差調查報告及相應批生產(chǎn)記錄的檢查，QA對返工操作過程進行了全過程跟蹤檢查，對物料狀態(tài)、儲存條件等進行了控制，認為上述返工操作過程能有效防止污染、交叉污染、差錯及混淆，基本符合規(guī)范要求。上述二批返工產(chǎn)品已根據(jù)返工、回收、重新加工管理規(guī)程（文件編

15、號：S/SMP/P-011）的要求進行了穩(wěn)定性考察，符合要求。,(19)軟膠囊劑生產(chǎn)線的清潔方法及清潔驗證情況，如果采用雕牌高效洗潔精為清潔劑，進一步核查相關殘留限度的確認情況。,軟膠囊劑生產(chǎn)線目前只生產(chǎn)*一個品種，企業(yè)選擇*進行了該生產(chǎn)線的清潔驗證。配料罐采用雕牌高效洗潔精適量加于60熱水中，洗至目視無油污，再用熱水洗3遍、及純化水通過噴淋球沖洗3遍的方法清潔；軟膠囊機用75%酒精回流洗滌5分鐘排空、再用75%酒精打循環(huán)洗滌2遍、再用純化水打循環(huán)洗滌2遍、再用75%酒精打循環(huán)洗滌1遍的方法清潔。,檢查組查閱了軟膠囊劑生產(chǎn)線的配料罐、軟膠囊機的清潔驗證報告，通過檢測可見雜質、活性成分殘留、清潔

16、劑成分殘留、微生物殘留來評估清潔效果。認為基本符合要求。,公司采用多種清洗劑對軟膠囊劑生產(chǎn)線的清潔方法進行過試驗，認為雕牌高效洗潔精用于油性輔料（大豆油）的清洗效果較好。并于2012年1月和2016年1月分別對雕牌洗潔精殘留限度的檢驗方法進行了驗證：對雕牌洗潔精的濃度-電導率增加值（扣除本底電導率）進行了線性關系研究、對檢驗方法的重復性和中間精密度進行了試驗，測定的結果表明，清潔劑的殘留（電導率約1.6us/cm，水樣已達純化水電導率標準）小于預定的標準（電導率約5us/cm,相當于雕牌洗潔精的濃度45ppm）。,（20）3臺10A單泵系列高效液相色譜儀工作站的計算機系統(tǒng)驗證情況，用戶名和權限的設置分配情況、數(shù)據(jù)追蹤審計情況。,經(jīng)檢查3臺10A單泵系列高效液相色譜儀工作站的計算機系統(tǒng)進行了驗證由于工作站版本較低，暫無法實現(xiàn)用戶名和權限分配，故公司制定了化驗室儀器室工作規(guī)程（S/SMP/QC-010）,規(guī)定“所有分析儀器的計算機系統(tǒng)都由儀器組組長統(tǒng)一設置密碼。操作人員使用時需向組長申請，審核同意后，由組長開機。樣品分析結束后，組長負責數(shù)據(jù)的審核，并關機”，并制定了高效液相色譜分析儀（N2