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1、,非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 常見化療方案,背景介紹,化療方案,總結(jié)分析,目 錄,肺癌,世界上嚴(yán)重威脅人類健康與生命的惡性腫瘤；在多數(shù)國家發(fā)病率呈明顯升高趨勢；近年來在我國許多大城市，已經(jīng)居于惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位；,2000年全世界最常見15種癌癥的估計發(fā)病率和死亡率,千,肺癌,乳腺癌,結(jié)直腸癌,胃癌,肝癌,前列腺癌,子宮頸癌,食管癌,膀胱癌,非霍奇金淋巴瘤,口腔癌,白血病,胰腺癌,卵巢癌,腎癌,男性,女性,1200,1000,800,600,400,200,Parkin et al 2001,肺 癌 病 理 類 型,占肺部腫瘤85%，是一種異質(zhì)性腫瘤；腺癌：具有腺樣分化或有癌細(xì)胞產(chǎn)

2、生粘液產(chǎn)物的惡性腫瘤，肺腺癌占肺癌的30%。大細(xì)胞癌：是一種缺乏小細(xì)胞肺癌、腺癌或鱗癌細(xì)胞分化特點的未分化惡性上皮細(xì)胞腫瘤。此型肺癌約占肺癌的15%。 鱗狀細(xì)胞癌：顯示角化和細(xì)胞間橋的惡性上皮腫瘤，約占肺癌的40%，與吸煙有密切關(guān)系。,占肺部腫瘤15%，與吸煙最為密切相關(guān)； 惡性程度高，倍增時間短，轉(zhuǎn)移早而廣泛，對化療、放療敏感；初治緩解率高，但極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，容易復(fù)發(fā)，治療以全身化療為主。,主 要 病 因,不吸煙者得肺癌的病因,接觸二手煙和氡氣被認(rèn)為是造成不吸煙者罹患這種疾病的重要因素，大約有一半不吸煙者肺癌病例無法用已知的危險因素進(jìn)行解釋。已知的危險因素還包括：石棉、燒薪材的室內(nèi)火爐和

3、油煙。不吸煙患者表皮生長因子受體抑制劑（EFGR）的藥物反應(yīng)更好，因為其發(fā)生EGFR突變的可能性更大一些。EGFR通常促進(jìn)細(xì)胞的生長發(fā)育，一旦發(fā)生基因變異，會使細(xì)胞不受控制的生長。,吸煙和不吸煙者患肺癌本質(zhì)不同,不吸煙者：一生吸煙少于100支。吸煙者得的肺癌在基因、細(xì)胞和分子生物學(xué)方面的性質(zhì)與吸煙相關(guān)肺癌是不同的。該研究是約翰.霍普金大學(xué)的最新研究發(fā)現(xiàn)，該結(jié)論表明：對肺癌的治療也應(yīng)該有所不同。,背景介紹,化療方案,總結(jié)分析,目 錄,TP方案紫杉醇+順鉑,DP方案多西他賽+順鉑,GP方案吉西他濱+順鉑,NP方案長春瑞濱+順鉑,含鉑類兩藥聯(lián)合,NSCLC-含鉑類的兩藥聯(lián)合方案,成 份： 22-二氟

4、脫氧胞嘧啶核苷，dFdc。作用機(jī)制：進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，代謝為有活性的三磷酸鹽，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程；2)激活P53依賴性途徑，引起DNA雙鏈斷裂。臨床藥理學(xué)：劑量1000 mg/m2,30 min靜脈滴注，最長150 min，長時間滴注可能產(chǎn)生更強(qiáng)抗腫瘤作用，亦出現(xiàn)更嚴(yán)重的毒性。清 除：脫氨作用迅速從血漿中清除，半衰期15-20 min。藥物毒性：骨髓抑制；長期用藥的有輕度肝損，其他少見的有肺毒性、呼吸困難、肺間質(zhì)受累、貧血等。 溶于NS 100 ml中，滴注15-30 min，d1，d8, Q3W,GP方案吉西他濱+順鉑,吉西他濱 GEM,TP方

5、案紫杉醇+順鉑,紫杉醇 Paclitaxel P/T,藥理作用：是微管穩(wěn)定劑，阻礙有絲分裂的進(jìn)程，改變信號傳導(dǎo)通路并促進(jìn)凋亡。另外，具有抗血管生成生物學(xué)效應(yīng)。代 謝：口服利用度低，靜脈滴注給藥；經(jīng)肝細(xì)胞色素p450酶系統(tǒng)代謝；注意事項：血膽紅素水平大于1.5mg/dl，紫杉醇應(yīng)減少50%。TP或DP方案時，順鉑先于紫杉用藥時，紫杉的清除率下降25%；建議順鉑給藥24小時前給予紫杉醇。但是與卡鉑聯(lián)用不會。過敏反應(yīng)與賦形劑蓖麻油相關(guān)，需要激素預(yù)處理。,紫杉醇135-175mg/m2 大于3小時,Q3W 溶于NS 500 ml中，d1，心電監(jiān)護(hù)，激素預(yù)處理；,多西紫杉醇 D,臨床常用劑量下多西紫杉醇

6、骨髓抑制較重，口腔炎更多見。使用激素預(yù)處理，降低了液體潴留綜合征。多西紫杉醇 60-100mg/m2 d1 大于1小時 Q3w 激素預(yù)處理 地塞米松8 mg bid 3天,DP方案多西紫杉醇+順鉑,目的： 聚氧乙基-35-蓖麻油引起的過敏反應(yīng)。藥物：1.地塞米松20 mg：輸注前12h、6h口服2.異丙嗪25-50 mg：輸注前30 min肌肉注射3.西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg：輸注前30 min靜脈輸注。,TP/DP方案預(yù)處理,NP方案長春瑞濱+順鉑,長春瑞濱 N,機(jī)制：與-微管蛋白共價結(jié)合位點結(jié)合，阻止微管蛋白a和亞單位形成微管二聚化過程，使得處于有絲分裂期的細(xì)胞缺乏染色體分

7、離所需的微管裝置，導(dǎo)致有絲分裂受阻，隨后細(xì)胞凋亡。臨床藥理：通過肝P450同工酶CYP3A4代謝，半衰期18-49h。血膽紅素水平大于1.5mg/dl的患者，第一次給藥劑量應(yīng)減少50%。不良反應(yīng)：神經(jīng)毒性，外周神經(jīng)病變；靜脈炎，外滲后皮膚毒性大，需要大靜脈給藥；有骨髓抑制副反應(yīng)。 25-30 mg/m2. d1，d5 Q3W 大靜脈，勿外滲，靜脈推注,順鉑 P,作用機(jī)制：和DNA嘌呤堿基形成加合物，啟動一系列程序，刪除承載加合物的DNA序列，P53基因啟動凋亡程序。用法用量 1 一般劑量：75 mg/m2，分3-4天用；（20 mg/m2，qd*5天，或30 mg/m2，qd*3天）需適水化利

8、尿。 2 大劑量： 75 mg/m2，1天用，水化；（每次80120 mg/m2，靜滴，每34周一次，最大劑量不應(yīng)超過120 mg/m2，以100 mg/m2為宜。） 為預(yù)防本品的腎臟毒性，需充分水化：順鉑(PDD)用前12小時靜滴等滲葡萄糖液2000 ml，DDP使用當(dāng)日輸?shù)葷B鹽水或葡萄糖液30003500 ml，并用氯化鉀、甘露醇及速尿，每日尿量20003000 ml。治療過程中注意血鉀、血鎂變化，必要時需糾正低鉀、低鎂。,卡鉑 C/cP,主要是直接作用于DNA，引起靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，導(dǎo)致DNA損傷，從而抑制能分裂旺盛的腫瘤細(xì)胞。在體內(nèi)部分不與血漿蛋白結(jié)合，穩(wěn)定性高。經(jīng)腎小

9、球過濾排泄；腎功能不全者應(yīng)減少劑量。不良反應(yīng)：卡鉑的腎毒性和耳毒性比順鉑小，但骨髓抑制、血小板減少較嚴(yán)重。高劑量的可引起間質(zhì)性肺炎及肺部纖維化。用法用量：用5%葡萄糖注射液溶解本品，濃度為10 mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250500 ml中靜脈滴注。,培美曲塞 M,作用機(jī)制：抗葉酸制劑，破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。劑量：500 mg/ 滴注時間 大于10分鐘 Q3W（MP方案中，應(yīng)在本品給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注）預(yù)處理:1 地塞米松4mg bid po*3天降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生2 維生素補(bǔ)充為了減少毒性反應(yīng)，在第一次本品給藥前7天內(nèi)肌肉注

10、射維生素B12 1 mg一次，以后每3個周期肌注一次；本品治療必須在治療開始前7天及治療同時服用低劑量葉酸：常用劑量是400 ug QD。,MP方案培美曲塞+順鉑,EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）,EGFR（英語：epidermal growth factor receptor，簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1）是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一；HER家族在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用；EGFR突變型肺癌是非小細(xì)胞肺癌中的一個特殊類型，這種肺癌的癌細(xì)胞依靠“EGFR通路”維持生長、增殖和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為；EGFR突變的NSCLC可以從EGFR-TKI治療中獲益，相比傳統(tǒng)的

11、化療可以取得更長的無進(jìn)展生存期（PFS）且副作用相對較小，患者容易耐受，但總體生存期（OS）并未延長。,21,厄洛替尼特羅凱,是表皮生長因子受體（EGFR）/人表皮生長因子受體I（也稱為HER1）的酪氨酸激酶抑制劑。EGFR 通常表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。厄洛替尼可抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR 磷酸化，引起細(xì)胞生長停滯和/或細(xì)胞死亡。推薦劑量為150mg/日，至少在進(jìn)食前1小時或進(jìn)食后2小時服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。副作用：皮疹，腹瀉等。,吉非替尼易瑞沙,本品適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治

12、療。本品的推薦劑量為250 mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。不良反應(yīng)：腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢）,ALK抑制劑,ALK最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL)的一個亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）。非小細(xì)胞肺癌中有ALK基因重排之前，在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤（IMT）中分別發(fā)現(xiàn)了有多種類型的ALK基因重排，至此證明ALK是強(qiáng)力致癌驅(qū)動基因。來自CAP、國際肺癌研究協(xié)會，和分子病理學(xué)協(xié)會的當(dāng)前草案版本指南建議，在所有表現(xiàn)有腺癌成份的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行ALK檢測，不論

13、年齡、種族、性別和吸煙史如何。,克唑替尼賽可瑞,由輝瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑制劑。分別在ALK、ROS和MET激酶活性異常的腫瘤患者中證實克唑替尼對人體有顯著臨床療效?？诉蛱婺崮z囊的推薦劑量為250 mg 口服，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或患者無法耐受。對于無需透析的嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率30 ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為250 mg 口服，每日一次。,背景介紹,化療方案,總結(jié)分析,目 錄,順鉑或卡鉑聯(lián)合吉西他濱（GP） 順鉑或卡鉑聯(lián)合紫杉醇（TP） 順鉑或卡鉑聯(lián)合長春瑞賓（NP） 順鉑或卡鉑聯(lián)合多西他賽（DP）,NSCLC常用的4P一線

14、化療方案對比,NSCLC中使用吉西他濱方案的優(yōu)勢,優(yōu)勢 1,優(yōu)勢 2,吉西他濱聯(lián)合順鉑治療NSCLC略優(yōu)于其他含鉑方案,NSCLC一線使用吉西他濱方案顯著有助于二線獲得更高OS,優(yōu)勢 1,Chevalier et al. Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimedns in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of survival outcomes, 2005, Lung

15、 Cancer, Vol47:69-80,吉西他濱含鉑方案與其他含鉑方案對比：一項meta-分析,注： （針對4556例患者，涉及13項臨床實驗）PFS（Progression-free survival）：無疾病進(jìn)展生存期；OS (Overall survival)：總生存期；,吉西他濱+鉑方案組顯著減少致死風(fēng)險,相對于其他含鉑方案組，1年的總生存期絕對獲益3.9%,2年的總生存期絕對獲益2.6%,GP方案顯著提高1年、2年生存期獲益,Y. Ohe, et al. 2007, Annals of Oncology 18: 317-323,OS（總生存期）：GP組優(yōu)于TP和NP方案,文獻(xiàn)二,2

16、年存活率GP組優(yōu)于TP和NP方案,文獻(xiàn)二,優(yōu)勢 2,G.J.Weiss, et al. The impact of induction chemotherapy on the outcome of second-line therapy with pemetrexed or docetaxel in patients with advanced non-small-cell lung cancer. 2007, Annals of Oncology 18: 453-460,一線采用GP方案明顯促進(jìn)二線OS,571例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組： 分別在d1接受培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2，21天一個周期；吉西他濱+鉑（GP）、紫杉醇+鉑（TP）或其他方案（OT）中進(jìn)行比較；,不 良 反 應(yīng),先用順鉑會加重紫杉醇的毒性反應(yīng)。紫杉醇過敏反應(yīng)表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反應(yīng)都發(fā)生在用藥后最初10分鐘內(nèi)，嚴(yán)重反應(yīng)常發(fā)生在用紫杉醇后2-3分鐘。 用紫杉醇需服用激素，激素有可能導(dǎo)致高血壓、水腫、血糖異常、感染等，且易致心臟損害及過敏、脫發(fā)等，因此不適