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1、非小細(xì)胞肺癌主要內(nèi)容我國(guó)肺癌現(xiàn)狀晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療非小細(xì)胞肺癌的常用化療藥物介紹我國(guó)肺癌現(xiàn)狀2010年我國(guó)城市（上圖）和農(nóng)村地區(qū)（下圖）前十位惡性腫瘤的發(fā)病和死亡構(gòu)成年我國(guó)城市（上圖）和農(nóng)村地區(qū)（下圖）前十位惡性腫瘤的發(fā)病和死亡構(gòu)成全國(guó)腫瘤登記中心全國(guó)腫瘤登記中心2014年最新研究年最新研究肺癌的發(fā)病率和死亡率明顯上升,已成為全球及我國(guó)死亡率最高的惡性腫瘤。肺癌分類肺癌小細(xì)胞肺癌（SCLC）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）鱗狀細(xì)胞癌非鱗狀細(xì)胞癌腺癌大細(xì)胞癌其他細(xì)胞類型非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌病例的85%以上。2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療一、對(duì)治療敏感的EGFR 突變陽(yáng)性NSCLC1

2、、一線治療、一線治療對(duì)治療敏感的EGFR 突變陽(yáng)性NSCLC：厄洛替尼、阿法替尼厄羅替尼（可用吉非替尼代替）：推薦用于EGFR敏感突變患者的一線治療。阿法替尼：EGFR敏感突變的特定病人。2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療2、疾病進(jìn)展后的序貫治療2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療一、對(duì)治療ALK陽(yáng)性NSCLC1、一線治療、一線治療克唑替尼:ALK陽(yáng)性患者的一線治療。無(wú)法耐受的患者可選用色瑞替尼2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療2、疾病進(jìn)展后的序貫治療2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療腺癌、大細(xì)胞癌、NSCLC非特指型體力評(píng)分0-1含鉑兩藥（1類證據(jù)）或貝伐單抗+化療（非鱗的NSCLC，最近無(wú)咯

3、血史）最好的姑息治療化療體力評(píng)分2體力評(píng)分3-2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療2、疾病進(jìn)展后的序貫治療進(jìn)展：（單藥化療）多西紫杉醇,培美曲塞,厄羅替尼，吉西他濱。2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療鱗狀細(xì)胞癌體力評(píng)分0-1兩藥化療（1類證據(jù)）最好的姑息治療化療體力評(píng)分2體力評(píng)分3-2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療2、疾病進(jìn)展后的序貫治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療專家共識(shí)與最好的支持治療相比，以鉑為基礎(chǔ)的化療可以延長(zhǎng)生存，提高對(duì)癥狀的控制，獲得更好的生活質(zhì)量。新藥物/鉑聯(lián)合藥物對(duì)適當(dāng)?shù)幕颊呖梢援a(chǎn)生穩(wěn)定的總緩解率（約為25%-35%），進(jìn)展時(shí)間（4-6個(gè)月），中位生存（8-10個(gè)月），1年

4、生存率（30%-40%），及2年生存率（10%-15%）。除了EGFR突變陽(yáng)性患者使用厄洛替尼有效之外，任何年齡的不適合的患者（體力狀態(tài)3-4）不能從細(xì)胞毒藥物治療中獲益。晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療一線治療貝伐單抗+化療或化療：PS0-1分晚期/復(fù)發(fā)NSCLC患者。西妥昔單抗+長(zhǎng)春瑞濱/順鉑：PS評(píng)分0-1分患者(2B類證據(jù))。厄羅替尼：EGFR敏感突變患者(一線治療)阿法替尼：EGFR敏感突變的特定病人。克唑替尼：ALK陽(yáng)性患者的一線治療。首選兩藥方案，第三種藥增加有效率但不改善生存。老年患者：?jiǎn)嗡幹委?含鉑的聯(lián)合治療。PS評(píng)分0-2分的患者:含鉑的兩藥方案。新藥/非鉑類聯(lián)合方案可視為

5、替代方案(現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示有效和毒性可耐受的情況下)。順鉑/卡鉑依托泊苷長(zhǎng)春瑞濱吉西他濱培美曲塞紫杉醇多西紫杉醇白蛋白結(jié)合紫杉醇長(zhǎng)春堿晚期或轉(zhuǎn)移性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療的全身治療含鉑的兩藥化療非鱗癌的患者:，順鉑/培美曲塞與順鉑/吉西他濱，療效更好毒性更低。鱗癌患者：順鉑/培美曲塞與順鉑/吉西他濱比較，療效更低。晚期或轉(zhuǎn)移性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療的全身治療替代方案（證明有效和毒性可耐受）+吉西他濱長(zhǎng)春瑞濱吉西他濱多西紫杉醇晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療二線治療二線治療1.在一線化療中或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者：（單藥）多西紫杉醇,培美曲塞,厄羅替尼,吉西他濱。2.多西紫杉醇優(yōu)

6、于長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)膦酰胺3.腺癌或大細(xì)胞癌患者：培美曲塞與多西紫杉醇相似而毒性低。厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療。4.阿法替尼適用于EGFR敏感突變的特定病人。晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療研究進(jìn)展研究進(jìn)展1.在一線化療中或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者：（單藥）多西紫杉醇,培美曲塞,厄羅替尼,吉西他濱。2.多西紫杉醇優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)膦酰胺3.腺癌或大細(xì)胞癌患者：培美曲塞與多西紫杉醇相似而毒性低。厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療。4.阿法替尼適用于EGFR敏感突變的特定病人。晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療治療對(duì)比治療對(duì)比2008年 JMDB研究顯示，培美曲塞能顯著改善非鱗癌患者的總生存(OS)，而吉西他濱則可

7、顯著改善鱗癌患者的OS。Socinski等的一項(xiàng)期臨床研究結(jié)果顯示，在NSCLC患者中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-PC）聯(lián)合卡鉑的客觀緩解率(ORR)優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑，并且這種優(yōu)勢(shì)在肺鱗癌亞組中尤為明顯。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上Yang等報(bào)道了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)比吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療晚期肺鱗癌的期臨床研究結(jié)果，顯示nab-PC組與吉西他濱組的ORR分別為46.3%和30.4%。常用化療藥物種類常用化療藥物種類鉑類烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類目錄目錄概況發(fā)展作用機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)臨床使用特點(diǎn)非小細(xì)胞肺

8、癌中的選用非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類概況概況 20 世紀(jì) 60 年代,美國(guó)教授 Rosenberg在研究直流電場(chǎng)對(duì)大腸桿菌生長(zhǎng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性。1995 年世界衛(wèi)生組織對(duì)世界上近 100 種抗癌藥物進(jìn)行了評(píng)價(jià),順鉑的療效、市場(chǎng)等綜合評(píng)價(jià)位居第 2 位。我國(guó)抗癌化療治療方案中,以順鉑為主或有順鉑參加配伍 的方案占所有化療方案的70%80%。發(fā)展發(fā)展 第 1 代鉑類抗癌藥物順鉑 第 2 代鉑類抗癌藥物 卡鉑 第 3 代鉑類抗癌藥物 奧沙利鉑、奈達(dá)鉑非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類作用機(jī)制金屬鉑的配位理論：金屬鉑的配位理論：從金屬鉑原子到金屬鉑離子()形成空穴軌道，D N A 分子中 N 原

9、子有孤對(duì)電子,此孤對(duì)電子正好與金屬鉑離子的空穴軌道配位，形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，阻止癌細(xì)胞 D N A的復(fù)制。藥物分子與癌細(xì)胞的作用靶點(diǎn)藥物分子與癌細(xì)胞的作用靶點(diǎn)：順鉑與細(xì)胞核內(nèi)基因DNA結(jié)合干擾正常DNA 復(fù)制,最終引起癌細(xì)胞死亡.由于缺乏組蛋白的線粒體 DNA(mtDNA)與順鉑形成大量絡(luò)合物,使線粒體不能完成核苷酸切除修復(fù),所以線粒體DNA 也許是順鉑重要的藥理靶點(diǎn)之。鉑類藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征藥物名稱藥物名稱T1/2血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合率主要清主要清除部位除部位清除速度清除速度順鉑t1/2 25-49mint1/2 58-73min90%腎臟（主）、膽道24h尿中排出19%-34%卡鉑t1

10、/2 1-2ht1/2 2.6-5.9h極低，且不可逆腎臟24h由腎清除71%。與順鉑相比不經(jīng)腎小管分泌奧沙利鉑t1/2 24h90%腎臟48h尿 排 出 率40%50%奈達(dá)鉑t1/2 2-13h，平均9h 腎臟24h腎 排 泄 率40%69%鉑類藥物臨床應(yīng)用特點(diǎn)藥物名稱溶媒用法用量預(yù)處理順鉑5%G一般劑量：一次20mg/m2，一日1次，連用五天，或一次30mg/m2，連用3天。間隔34周用藥。大劑量：每次80120mg/m2，靜滴，每34周一次，最大劑量不應(yīng)超過(guò)120mg/m2，以100mg/m2為宜。水水化化：順鉑用前12小時(shí)靜滴等滲葡萄糖液2000ml，DDP使用當(dāng)日輸?shù)?滲 鹽 水 或

11、 葡 萄 糖 液 30003500ml，并用氯化鉀、甘露醇及呋塞米，每日尿量20003000ml治療過(guò)程中注意血鉀、血鎂變化?？ㄣK5%G200-400mg/m2，每 3-4周 1次；一 次50mg/kg，一日一次，連用5日，間隔4周重復(fù)1次。2-4次為一個(gè)療程。無(wú)需水化用5%葡萄糖注射液溶解本品，濃度為10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250500ml中靜脈滴注。奈達(dá)鉑0.9%NS80100mg/，每次，間隔34周用藥。無(wú)需水化生理鹽水溶解后，再稀釋至500ml，靜脈滴注，滴注時(shí)間不應(yīng)少于1小時(shí)，滴完后需繼續(xù)點(diǎn)滴輸液1000ml以上。鉑類藥物的不良反應(yīng)藥物藥物名稱名稱主要不良反應(yīng)主要不良反

12、應(yīng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)順鉑1、胃腸道毒性：急性嘔吐一般發(fā)生于給藥后12小時(shí)，可持續(xù)一周左右。故用本品時(shí)需并用強(qiáng)效止吐劑，如5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗止吐劑昂丹司瓊等；2、腎毒性：累積性及劑量相關(guān)性腎功不良，一般劑量每日超過(guò)90mg/m2即為腎毒性的危險(xiǎn)因素。主要為腎小管損傷。急性損害一般見(jiàn)于用藥后1015天，BUN及Cr增高。使用水化預(yù)防。3、神經(jīng)毒性：聽(tīng)神經(jīng)損害所致耳鳴、聽(tīng)力下降較常見(jiàn)。末梢神經(jīng)毒性與累積劑量增加有關(guān)，表現(xiàn)為不同程度的手、腳套樣感覺(jué)減弱或喪失。1、骨髓抑制骨髓抑制2、胃腸道毒性、胃腸道毒性3、腎毒性、腎毒性4、耳毒性、耳毒性5、神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性6、肝毒性7、過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反

13、應(yīng)卡鉑1、骨髓抑制：劑量依賴性。療程開(kāi)始必須與前一個(gè)療程間隔4周和/或中性粒細(xì)胞至少2000/mm3以上，血小板至少100000/mm3以上。2、腎毒性：非劑量限制性。3、胃腸道毒性：延長(zhǎng)本品的給藥時(shí)間（連續(xù)5天持續(xù)滴注）比單劑量間歇用藥的嘔吐發(fā)生率低。奈達(dá)鉑1、骨髓抑制：發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)延長(zhǎng)給藥間隔、減量或停藥并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼７切〖?xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類順鉑 DDP順二氯二氨合鉑1979 年首次在美國(guó)上市,第一個(gè)上市的鉑類抗癌藥特點(diǎn)：(1)毒性譜與其他藥物有所不同,易與其他抗癌藥配伍;(2)與其他抗癌藥物(如烷化劑、抗代謝藥物)少有交叉耐藥性,有利于臨床的聯(lián)合用藥;(3)具有較廣的抗癌譜.(4

14、)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)：腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性;(5)易產(chǎn)生耐藥性;(6)水溶性小,在體內(nèi)不易代謝;(7)須注射給藥。非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類卡鉑 CBP順式1,1-環(huán)丁烷二酸二氨合鉑()與順鉑相比（1）副作用小,療效相似；(2)化學(xué)穩(wěn)定性好,水中溶解度比順鉑高;(3)毒副作用低于順鉑,主要毒副作用是骨髓抑制;(4)作用機(jī)制與順鉑相同,可以替代順鉑用于一些癌癥的治療;(5)與非鉑類抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性,可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類 奈達(dá)鉑順-甘醇酸二氨合鉑與順鉑相比（1）對(duì)肺癌的療效與順鉑相當(dāng)（2）溶出度大約是順鉑的10倍（3）劑量限制性毒性是血小板減低

15、，大約3星期后達(dá)到低點(diǎn)并需要1星期的時(shí)間恢復(fù)（4）惡心嘔吐發(fā)生率低于順鉑（7）腎毒性低?？赡軐?duì)于合并腎功能不全的腫瘤患者較為安全（5）使用更方便，無(wú)需水化（6）和順鉑無(wú)完全交叉耐藥性。常用化療藥物種類常用化療藥物種類鉑類烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物烷化劑異環(huán)磷酰胺作用機(jī)制：與DNA鏈發(fā)生不可逆的交聯(lián)，干擾DNA的合成。常用劑量：?jiǎn)嗡幹委煟红o脈注射按體表面積每次1.22.5g/m2，連續(xù)5日為一療程。聯(lián)合用藥：靜脈注射按體表面積每次1.22.0g/m2，連續(xù)5日為一療程。每一療程間隙34周。500600mg/m2。非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物烷化

16、劑不良反應(yīng)1.骨髓抑制：白細(xì)胞減少較血小板減少為常見(jiàn)，最低值在用藥后12周，多在23周后恢復(fù)。2.胃腸道反應(yīng)：包括食欲減退、惡心及嘔吐，一般停藥13天即可消失。3.泌尿道反應(yīng)：可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛、可在給藥后幾小時(shí)或幾周內(nèi)出現(xiàn)，通常在停藥后幾天內(nèi)消失。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：與劑量有關(guān)，通常表現(xiàn)為焦慮不安、神情慌亂、幻覺(jué)和乏等。少見(jiàn)暈厥、癲癇樣發(fā)作甚至昏迷。5.少見(jiàn)的有一過(guò)性無(wú)癥狀肝腎功能異常；若高劑量用藥可因腎毒性產(chǎn)生代謝性酸中毒。罕見(jiàn)心臟和肺毒性。6.其他常用化療藥物種類常用化療藥物種類烷化劑鉑類抗代謝藥物（吉西他濱、培美曲塞）抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物抗代謝藥物吉西他濱作用機(jī)制：脫氧胞苷的類似物,須在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶作用,在細(xì)胞內(nèi)磷酸化形成二磷酸鹽和三磷酸鹽兩種活性產(chǎn)物后,才能發(fā)揮細(xì)胞毒作用,主要的藥理作用是細(xì)胞毒作用、自增強(qiáng)作用。細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展。培美曲塞作用機(jī)制破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑