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1、非小細胞肺癌的診治 胸部腫瘤內科 朱凱概述u 2013年中國腫瘤登記年報：肺癌發(fā)病率年中國腫瘤登記年報：肺癌發(fā)病率與死亡率均排第一。與死亡率均排第一。u原發(fā)性支氣管肺癌分為兩大類，一類為原發(fā)性支氣管肺癌分為兩大類，一類為非小細胞肺癌（非小細胞肺癌（80-85%），另一類為小），另一類為小細胞肺癌。細胞肺癌。組織學分類u非小細胞肺癌：1、鱗癌u 2、腺癌u 3、大細胞癌u 4、低分化或未分化癌免疫組化染色u80%肺腺癌表達TTF-1，在胚胎及成熟的肺組織中和甲狀腺上皮細胞中均表達。u大多數(shù)原發(fā)性肺腺癌TTF-1陽性，而轉移性腺癌TTF-1幾乎都陰性。u原發(fā)性肺腺癌通常CK7+而CK20-，而結直

2、腸腺癌肺轉移CK7-而CK20+。uCDX2是轉移性胃腸道腫瘤一個高度敏感和特異性標志物。uP63是鱗癌的標志物。原發(fā)肺腫瘤與胃腸道腫瘤肺轉移免疫組化鑒別要點u 胸部：CK7 TTF-1u腹部:CK20 CDX2舉例u左鎖骨上淋巴結吸?。恨D移性癌。uIHC：CK7+，CK20-,CK5/6-，P63-，TTF1+,CDX2-，給合免疫組化，左鎖骨上淋巴結轉移性腺癌，考慮肺腺癌轉移。T分期記憶要點u1 3、7分界，當中斷開。u2 T2:累及主支氣管，但距隆突大等于2CM，u T3累及主支氣管，距隆突小于2CM但未累u 及隆突u T4：累及氣管和隆突u3 T2:肺不張或阻塞性肺炎，未及全肺u T3

3、:全肺的肺不張或阻塞性肺炎u4 T3：同側肺同葉衛(wèi)星灶 u T4:同側肺不同葉轉移灶u M1a:對側肺葉轉移灶縱隔淋巴結分組縱隔淋巴結分期uN0:沒有區(qū)域淋巴結轉移uN1:轉移或直接侵犯到同側支氣管周圍和（或）同側肺門淋巴結及肺內淋巴結uN2：轉移至同側和（或）隆凸下淋巴結uN3：轉移至對側縱隔淋巴結或對側肺門淋巴結，同側或對側斜角肌或鎖骨上淋巴結術后患者淋巴結分期與分組關系uN1:10-14組淋巴結uN2:1-9組淋巴結舉例u右上肺切除標本：右肺上葉周圍型混合亞型腺癌（腺癌伴有腺泡及細支氣管肺泡結構），腫塊5CM，侵犯肺膜。標本支氣管切端未見癌。肺門淋巴結1/2見轉移癌，1組、2組淋巴結3個

4、，4組淋巴結2個，7組淋巴結2個均未見轉移癌。完全性切除原則u1、腫瘤所在肺葉切除（R0切除）u2、同側縱隔系統(tǒng)性淋巴結清掃術：必須至少包括6組淋巴結，其中3組來自肺內（葉、葉間或段）和肺門淋巴結，3組來自包括隆突在內的縱隔淋巴結?？v隔淋巴結個數(shù)不少于10枚。最高縱隔組淋巴結為陰性。手術切除適應證u臨床分期為I期、II期、IIIA-N1期u原無手術指征，病變侵犯心包、大血管、膈肌，但范圍局限，經化療等治療，病灶明顯縮小，全身情況改善，技術上能完全切除者，應爭取手術術后輔助化療的臨床研究1u1995年發(fā)表的以烷化劑為主的輔助化療的薈萃分析顯示：接受含鉑方案輔助化療的亞組術后5年生存率提高5%，但

5、OS風險比為0.87，并無統(tǒng)計學意義（P=0.08），初現(xiàn)輔助化療曙光。u2003年IALT結果顯示33個國家148個中心的1867例I-III期的患者進行以順鉑為主的聯(lián)合方案（包括長春堿類和VP16)化療或術后觀察，結果顯示術后給予3-4個周期以順鉑為主的化療可使術后生存率提高4.1%。術后輔助化療的臨床研究2uJBR-10臨床研究共入組482例患者，包括I B（T2N0)或II期（T1N1或T2N1）術后患者，隨機分成NP化療和觀察對照。中位隨訪5年，與對照組對比術后輔助化療組OS明顯改善，5年生存獲益率有15%改善，但亞組分析腫瘤直徑小于4CM的I B期患者是不獲益的。術后輔助化療的臨床

6、研究3uANITA臨床試驗共入組840例IB期-IIIA期術后患者，隨機分成NP組和觀察組，中位隨訪76個月，兩組中位生存時間分別為65.7個月和43.7個月，化療組5年總生存率改善8.6%，但亞組分析顯示這種生存獲益僅限于II、IIIA期，I B期患者不獲益。術后輔助化療的臨床研究4uCALGB9633臨床試驗共入組344例I B期術后患者，隨機接受TC或觀察組。對于直徑小于4CM者，化療組和觀察組中位生存期分別為61個月和78個月，HR為1.01（90%CI：0.69-1.48，P=0.49）。而對于腫瘤直徑大等于4CM者，化療則有顯著的療效，中位生存期分別為99個月和77個月，HR為0.

7、69（90%CI：0.48-0.99，P=0.043)。術后輔助化療的臨床研究5uLACE薈萃分析對以上臨床試驗進行了匯總分析，結果顯示NP方案化療與對照組比較，5年生存率提高了8.9%，P=0.001。術后輔助化療的現(xiàn)狀u高危I B期患者：腫瘤大于4CM，化分化癌，臟層胸膜受侵，不完全淋巴結采樣，侵犯脈管，腫瘤靠近切緣，楔形切除術。uII-III期術后患者輔助化療可以顯著降低局部復發(fā)和遠處轉移，延長無病生存和總生存期。有高危I B期患者術后輔助化療可能有益于生存，仍需偱證醫(yī)學證據。含鉑兩藥方案均可作為術后輔助治療的方案，但NP方案仍為證據最為充分的方案。術后輔助放療的研究1u美國SEER數(shù)據

8、庫中1988-2000年數(shù)據的回顧分析結果顯示：術后放療降低了I-II期的總生存時間，但改善了N2人群的總生存。uANITA隨機對照研究對應用術后放療的亞組病人進行二次分析，顯示術后放療能夠提高術后N2患者的生存時間，但術后接受輔助化療的N1病人未能從術后放療中獲益。術后輔助放療的研究2u中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院對221例術后病理證實為N2的非小細胞肺癌回顧性分析結果：術后放療顯著延長了OS，（5年OS36.6%：30.6%，P=0.046），無病生存時間（5年DFS32.1%：16.5%，P=0.009），無遠處轉移時間（5年DMFS 43.8%：23.6%，P=0.001）。術后輔助放療現(xiàn)狀

9、u切緣陰性術后患者，如PN2陽性，術后應接受輔助化療，然后放療。u切緣陽性IIIA期患者，不再主張再次手術，術后恢復后同步放化療加化療。IIIA N2患者處理u1、術前和術中未發(fā)現(xiàn)而術后病理確診有N2淋巴結轉移u2、術中發(fā)現(xiàn)N2單組淋巴結轉移u3、術前分期檢查（縱隔鏡、穿刺或PET/CT）診斷為單個或多個N2淋巴結轉移，但轉移淋巴結無固定融合u4、術前分期大塊或固定N2淋巴結轉移（CT顯示縱隔淋巴結短徑大于2CM，伴有淋巴結膜外侵犯，有多組淋巴結轉移和(或）組內多小淋巴結轉移灶IIIA-N2期患者臨床研究1uEORTC08941研究，333例IIIA-N2患者，在含鉑方案誘導化療后3個療程后，

10、一組進行根治性手術，一組進行放療，隨訪72個月后，MST和5年生存率分別為16.4和17.5個月，16%和13%。手術沒有提高OS，也沒有提高PFS。但該研究入組了不可手術切除N2患者。IIIA-N2期患者臨床研究2uRTOG9309研究，入選技術上可切除的N2患者429例，隨機接受EP方案兩療程同步45GY放療，無進展者進行手術或繼續(xù)放療到61GY，然后給予大于或等于兩個療程化療。隨訪3年兩組生存率無差異，手術組略好于放療組，分別為38%和33%,手術死亡率高于放療組，分別是15例和3例，手術死亡的15個患者中有14例是因為全肺切除術死亡，絕大多數(shù)為右全肺切除。手術組PFS高于放療組，分別為

11、14個月和11.7個月，P=0.003，3年PFS分別為29%和19%，P=0.02IIIA-N2患者治療現(xiàn)狀u可手術：1、手術+輔助化放療u 2、新輔助治療+手術+輔助化放療、u不可手術：化放療+鞏固化療，爭取手術 輔助化療IIIB、IV期NSCLC的化療治療u晚期、轉移的非小細胞肺癌預后差，中位生存期大約只有4個月，僅5-10%的病人可以存活1年。u20世紀80年代，順鉑是治療NSCLC最有效的單藥。u90年代對52項隨機臨床研究的Meta分析表明，與最好輔助治療對比，老一代方案還是能夠勉強提高生存期，生存期平均延長6周，1年生存率增加10%。單藥、兩藥、三藥的療效比較單藥、兩藥、三藥的療

12、效比較單藥、兩藥、三藥的療效比較小結u晚期NSCLC一線治療含鉑兩藥方案優(yōu)于單藥，三藥聯(lián)合緩解率略優(yōu)于兩藥聯(lián)合，但生存期無優(yōu)勢。第三代標準方案的選擇1uECOG1594研究：1207名IIIB或IV期NSCLC病人隨機分入4組：順鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇。結果全組病人有效率為19%（17-22%），中位生存期為7.9個月（7.4-8.1個月），1年生存率為31%-36%，均無統(tǒng)計學上的差異。第三代標準方案的選擇2uTAX326研究：1218名IIIB和IV期患者隨機分入3組：順鉑/多西他賽、卡鉑/多西紫杉醇和對照組順鉑/長春瑞濱。順鉑/多西他賽與對照組有更高的有

13、效率，較好的中位生存期和2年生存率，分別是31.6%VS24.5%（P=0.029），11.3個月VS10.1個月（P=0.044），21%VS14%。第三代標準方案的選擇3uSWOG：408名晚期肺癌隨機入組2個組：卡鉑/紫杉醇、順鉑/長春瑞濱。結果發(fā)現(xiàn)有效率為25%VS28%，1年生存率為38%VS36%，中位生存期為8個月VS8個月。第三代標準方案的選擇4uJMDB研究：1725例晚期NSCLC隨機入組：順鉑+吉西他濱或順鉑+培美曲塞治療。研究表明：GP組OS不劣于AP組（10.3個月和10.3個月）。但病理亞組分析表明：腺癌患者，AP組OS優(yōu)于GP組（12.6個月VS10.9個月），在

14、大細胞癌患者中也得出類似結果（10.4個月VS6.7個月）。在鱗癌患者中，GP組OS優(yōu)于AP組（10.8個月VS9.4個月）。第三代標準方案的選擇5uECOG4599研究：貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑與紫杉醇/卡鉑一線治療非鱗晚期NSCLC患者，客觀緩解率27%VS10%（P0.0001)，無進展生存期（6.2個月VS4.5個月，（P0.0001)，同時也顯著延長患者生存時間，中位生存期分別為12.3個月和10.3個月（HR=0.79，95%CI：0.67-0.92），P=0.003）。第三代標準方案的選擇6uFLEX研究：1125例EGFR（+）的初治晚期NSCLC患者按1：1隨機入組NP組或西

15、妥西單抗聯(lián)合NP組，OS分別為11.3個月和10.1個月（HR0.871，95%CI 0.762-0.996，P=0.044),靶向聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療組。晚期非小細胞肺癌一線方案小結u含鉑兩藥方案/貝伐珠單抗+化療/順鉑+培美曲塞/西妥昔單抗+長春瑞濱+順鉑非小細胞肺癌二線治療研究1uTAX317：多西他賽（75mg/m2和100mg/m2）二線治療和最佳支治療進行比較。多西他賽組中的有效率為7.1%，緩解率為26.1周，多西他賽組的疾病進展時間為10.6周，而最佳支持治療組為6.7周。多西他賽組的中位生存期為7.0個月，最佳支持治療組為4.6個月。多西他賽組的一年生存率在75mg/m2時為

16、37%，而100mg/m2為19%，最佳支持治療的一年生存率也為19%。非小細胞肺癌二線治療研究2uTAX320研究：多西他賽（75mg/m2和100mg/m2）與長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺單藥對比，多效率多西他賽的兩個劑量組分別為10.8%和6.7%，而對照組單藥僅為0.8%，生存期上的明顯優(yōu)勢只在75mg/m2劑量組（P=0.025）。1年生存率在75mg/m2、100mg/m2多西他和二單藥對照組中分別為32%，21%，和19%.非小細胞肺癌二線治療研究3uJMEI研究：對比培美曲塞與多西他賽在二線NSCLC治療的效果和毒副作用。發(fā)現(xiàn)有效率為9.1%VS8.8%，疾病穩(wěn)定率為45.8%VS46.4%，PFS兩組均為2.9個月，中位生存期為8.3個月VS7.9個月，1年生存率均為29.7%。亞組分析顯示：非鱗患者更能從培美曲塞治療中獲益，鱗癌患者中，培美曲塞中位生存期顯著短于多西他賽（6.2個月VS7.4個月，P=0.182),非鱗癌患者中，培美曲塞組中位生存期顯著長于多西他賽組（9.3個月VS8.0個月，P=0.475)。非小細胞肺癌二線治療小結u多西他賽或培美曲塞非小細胞肺癌靶向治療研究非小細胞肺癌靶向治療研究