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1、非小細胞肺癌,主要內容,我國肺癌現狀晚期或轉移性NSCLC的全身治療非小細胞肺癌的常用化療藥物介紹,我國肺癌現狀,2010年我國城市（上圖）和農村地區(qū)（下圖）前十位惡性腫瘤的發(fā)病和死亡構成,全國腫瘤登記中心2014年最新研究,肺癌的發(fā)病率和死亡率明顯上升,已成為全球及我國死亡率最高的惡性腫瘤。,肺癌分類,非小細胞肺癌占所有肺癌病例的85%以上。,2015NCCN非小細胞肺癌的化療,一、對治療敏感的EGFR 突變陽性NSCLC1、一線治療,對治療敏感的EGFR 突變陽性NSCLC：厄洛替尼、阿法替尼厄羅替尼（可用吉非替尼代替）：推薦用于EGFR敏感突變患者的一線治療。阿法替尼：EGFR敏感突變的

2、特定病人。,2015NCCN非小細胞肺癌的化療,2、疾病進展后的序貫治療,2015NCCN非小細胞肺癌的化療,一、對治療ALK陽性NSCLC1、一線治療,克唑替尼:ALK陽性患者的一線治療。無法耐受的患者可選用色瑞替尼,2015NCCN非小細胞肺癌的化療,2、疾病進展后的序貫治療,2015NCCN非小細胞肺癌的化療,腺癌、大細胞癌、NSCLC非特指型,2015NCCN非小細胞肺癌的化療,2、疾病進展后的序貫治療,進展：（單藥化療）多西紫杉醇, 培美曲塞, 厄羅替尼，吉西他濱。,2015NCCN非小細胞肺癌的化療,鱗狀細胞癌,2015NCCN非小細胞肺癌的化療,2、疾病進展后的序貫治療,晚期或轉

3、移性NSCLC的全身治療,專家共識與最好的支持治療相比，以鉑為基礎的化療可以延長生存，提高對癥狀的控制，獲得更好的生活質量。 新藥物/鉑聯合藥物對適當的患者可以產生穩(wěn)定的總緩解率（約為25%-35%），進展時間（4-6個月），中位生存（8-10個月），1年生存率（30%-40%），及2年生存率（10%-15%）。 除了EGFR突變陽性患者使用厄洛替尼有效之外，任何年齡的不適合的患者（體力狀態(tài)3-4）不能從細胞毒藥物治療中獲益。,晚期或轉移性NSCLC的全身治療,一線治療貝伐單抗+化療或化療：PS0-1分晚期/復發(fā)NSCLC患者。西妥昔單抗+ 長春瑞濱/順鉑：PS評分0-1分患者(2B類證據)。

4、厄羅替尼：EGFR敏感突變患者(一線治療)阿法替尼：EGFR敏感突變的特定病人?？诉蛱婺幔篈LK陽性患者的一線治療。首選兩藥方案，第三種藥增加有效率但不改善生存。老年患者：單藥治療/含鉑的聯合治療。PS評分0-2分的患者:含鉑的兩藥方案。新藥/非鉑類聯合方案可視為替代方案(現有數據顯示有效和毒性可耐受的情況下) 。,順鉑/卡鉑,依托泊苷,長春瑞濱,吉西他濱,培美曲塞,紫杉醇,多西紫杉醇,白蛋白結合紫杉醇,長春堿,晚期或轉移性NSCLC的全身治療,含鉑的兩藥化療,非鱗癌的患者:，順鉑/培美曲塞與順鉑/吉西他濱，療效更好毒性更低。鱗癌患者：順鉑/培美曲塞與順鉑/吉西他濱比較，療效更低。,晚期或轉移

5、性NSCLC的全身治療,替代方案（證明有效和毒性可耐受）,+,+,吉西他濱,長春瑞濱,吉西他濱,多西紫杉醇,晚期或轉移性NSCLC的全身治療,二線治療在一線化療中或化療后出現疾病進展的患者：（單藥）多西紫杉醇, 培美曲塞, 厄羅替尼,吉西他濱。多西紫杉醇優(yōu)于長春瑞濱或異環(huán)膦酰胺腺癌或大細胞癌患者：培美曲塞與多西紫杉醇相似而毒性低。厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療。阿法替尼適用于EGFR敏感突變的特定病人。,晚期或轉移性NSCLC的全身治療,研究進展在一線化療中或化療后出現疾病進展的患者：（單藥）多西紫杉醇, 培美曲塞, 厄羅替尼,吉西他濱。多西紫杉醇優(yōu)于長春瑞濱或異環(huán)膦酰胺腺癌或大細胞癌患者：培美曲塞

6、與多西紫杉醇相似而毒性低。厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療。阿法替尼適用于EGFR敏感突變的特定病人。,晚期或轉移性NSCLC的全身治療,治療對比2008年 JMDB研究顯示，培美曲塞能顯著改善非鱗癌患者的總生存(OS)，而吉西他濱則可顯著改善鱗癌患者的OS。 Socinski等的一項期臨床研究結果顯示，在NSCLC患者中，白蛋白結合型紫杉醇（ nab-PC ）聯合卡鉑的客觀緩解率(ORR)優(yōu)于紫杉醇聯合卡鉑，并且這種優(yōu)勢在肺鱗癌亞組中尤為明顯。2014年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上Yang等報道了白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑對比吉西他濱聯合卡鉑一線治療晚期肺鱗癌的期臨床研究結果，顯示nab-PC

7、組與吉西他濱組的ORR分別為46.3%和30.4%。,常用化療藥物種類,鉑類烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑拓撲異構酶抑制劑,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類,目錄概況發(fā)展作用機制藥代動力學特點臨床使用特點非小細胞肺癌中的選用,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類,概況 20 世紀 60 年代 , 美國教授 Rosenberg在研究直流電場對大腸桿菌生長的影響時發(fā)現順鉑有抗癌活性。1995 年世界衛(wèi)生組織對世界上近 100 種抗癌藥物進行了評價 , 順鉑的療效、市場等綜合評價位居第 2 位 。我國抗癌化療治療方案中 , 以順鉑為主或有順鉑參加配伍 的方案占所有化療方案的70 % 80 %。發(fā)展

8、第 1 代鉑類抗癌藥物順鉑 第 2 代鉑類抗癌藥物 卡鉑 第 3 代鉑類抗癌藥物 奧沙利鉑、 奈達鉑,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類,作用機制金屬鉑的配位理論：從金屬鉑原子到金屬鉑離子( ) 形成空穴軌道，D N A 分子中 N 原子有孤對電子 , 此孤對電子正好與金屬鉑離子的空穴軌道配位，形成穩(wěn)定的絡合物 ，阻止癌細胞 D N A的復制 。藥物分子與癌細胞的作用靶點 ：順鉑與細胞核內基因DNA結合干擾正常DNA 復制 , 最終引起癌細胞死亡 . 由于缺乏組蛋白的線粒體 DNA( mtDNA ) 與順鉑形成大量絡合物, 使線粒體不能完成核苷酸切除修復, 所以線粒體DNA 也許是順鉑重要的藥理靶點

9、之。,鉑類藥物代謝動力學特征,鉑類藥物臨床應用特點,鉑類藥物的不良反應,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類,順鉑 DDP順二氯二氨合鉑1979 年首次在美國上市 , 第一個上市的鉑類抗癌藥特點：( 1) 毒性譜與其他藥物有所不同 , 易與其他抗癌藥配伍 ;( 2) 與其他抗癌藥物(如烷化劑、抗代謝藥物)少有交叉耐藥性 , 有利于臨床的聯合用藥 ; ( 3 ) 具有較廣的抗癌譜 .( 4 )嚴重的毒副反應 ：腎毒性 、胃腸道毒性、耳毒性及神經毒性 ; ( 5) 易產生耐藥性 ;( 6 )水溶性小 , 在體內不易代謝 ;( 7 )須注射給藥 。,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類,卡鉑 CBP順式1 , 1-

10、環(huán)丁烷二酸二氨合鉑()與順鉑相比 （1）副作用小 , 療效相似；( 2 ) 化學穩(wěn)定性好 , 水中溶解度比順鉑高 ; ( 3 )毒副作用低于順鉑 , 主要毒副作用是骨髓抑制 ; ( 4) 作用機制與順鉑相同 , 可以替代順鉑用于一些癌癥的治療 ; ( 5) 與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性 , 可以與多種抗癌藥物聯合使用 。,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物鉑類,奈達鉑順- 甘醇酸二氨合鉑與順鉑相比（1）對肺癌的療效與順鉑相當 （2）溶出度大約是順鉑的10倍（3）劑量限制性毒性是血小板減低，大約3星期后達到低點并需要1星期的時間恢復（4）惡心嘔吐發(fā)生率低于順鉑（7）腎毒性低。可能對于合并腎功能不全的腫瘤患

11、者較為安全（5）使用更方便，無需水化（6）和順鉑無完全交叉耐藥性。,常用化療藥物種類,鉑類烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑拓撲異構酶抑制劑,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物烷化劑,異環(huán)磷酰胺作用機制：與DNA鏈發(fā)生不可逆的交聯，干擾DNA的合成。常用劑量：單藥治療：靜脈注射按體表面積每次1.22.5g/m2，連續(xù)5日為一療程。聯合用藥：靜脈注射按體表面積每次1.22.0g/m2，連續(xù)5日為一療程。每一療程間隙34周。500600mg/m2。,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物烷化劑,不良反應1.骨髓抑制：白細胞減少較血小板減少為常見，最低值在用藥后12周，多在23周后恢復。2.胃腸道反應：包括食欲減退

12、、惡心及嘔吐，一般停藥13天即可消失。3.泌尿道反應：可致出血性膀胱炎，表現為排尿困難、尿頻和尿痛、可在給藥后幾小時或幾周內出現，通常在停藥后幾天內消失。4.中樞神經系統(tǒng)毒性：與劑量有關，通常表現為焦慮不安、神情慌亂、幻覺和乏等。少見暈厥、癲癇樣發(fā)作甚至昏迷。5.少見的有一過性無癥狀肝腎功能異常；若高劑量用藥可因腎毒性產生代謝性酸中毒。罕見心臟和肺毒性。6.其他,常用化療藥物種類,烷化劑鉑類抗代謝藥物（吉西他濱、培美曲塞）抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑拓撲異構酶抑制劑,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物抗代謝藥物,吉西他濱作用機制：脫氧胞苷的類似物,須在體內經脫氧胞苷激酶作用,在細胞內磷酸化形成二磷酸鹽和三

13、磷酸鹽兩種活性產物后,才能發(fā)揮細胞毒作用,主要的藥理作用是細胞毒作用、自增強作用。細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展 。培美曲塞作用機制破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。,抗代謝藥物的藥物代謝動力學特征,抗代謝藥物的臨床應用特點,鉑類藥物的不良反應,常用化療藥物種類,烷化劑鉑類抗代謝藥物抗腫瘤抗生素（絲裂霉素）微管蛋白抑制劑拓撲異構酶抑制劑,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物抗腫瘤抗生素,絲裂霉素作用機制它在體內經酶作用，還原為雙功能基烷化劑，由兩個烷化中心與DNA形成交叉連接，使細胞中D

14、NA解聚，抑制DNA復制，還可以引起DNA的單鏈斷裂。MMC低濃度時，使G1期細胞減少，S期及G2期細胞增加，說明G1期細胞對它最敏感。 用法用量靜脈注射：每次6-8mg，以氯化鈉注射液溶解后靜脈注射，每周一次。也可10-20mg一次，每6-8周重復治療。動脈注射：劑量與靜脈注射同。腔內注射：每次6-8mg。,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物抗腫瘤抗生素,絲裂霉素不良反應骨髓抑制是最嚴重的毒性，可致白細胞及血小板減少，白細胞減少常發(fā)生于用藥后28-42日，一般在42-56日恢復。惡心、嘔吐發(fā)生于給藥后1-2小時，嘔吐在3-4小時內停止，而惡心可持續(xù)2-3日。對局部組織有較強的刺激性，若藥液漏出血管外，

15、可引起局部疼痛、壞死和潰瘍。少見的副作用有間質性肺炎、不可逆的腎功能衰竭等。心臟：本品與阿霉素同時應用可增加心臟毒性，建議阿霉素總量限制在按體表面積450mg/m2以下。,常用化療藥物種類,烷化劑鉑類抗代謝藥物抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑（長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、蛋白結合紫杉醇）拓撲異構酶抑制劑,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物微管蛋白抑制劑,長春堿長春花提取物 作用于G1、S及M期，并對M期有延緩作用。抑制微管蛋白的聚合，妨礙紡錘體微管的形成，是腫瘤細胞停止于有絲分裂中期（M期）；干擾細胞膜對氨基酸的轉運，蛋白質合成受抑制；抑制RNA聚合酶而阻礙RNA的合成。長春瑞濱NVB 半合成長春花

16、生物堿細胞周期特異性抗腫瘤藥物，高濃度時可阻斷G2期進入M期與微管蛋白結合，因之使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙。對軸突微管也有親和力，因之可引起神經毒性。,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物微管蛋白抑制劑,紫杉醇作用機制作用于細胞微管/微管蛋白, 抑制微管解聚, 從而導致微管束的排列異常, 使紡錘體失去正常功能, 使細胞死亡;在缺少鳥苷三磷酸(G TP)與微管相關蛋白(MAP)的條件下誘導形成無功能的微管 。蛋白結合紫杉醇紫杉醇的白蛋白結合型納米微粒。溶解性較紫杉醇更高。增加了紫杉醇在腫瘤細胞中的分布,因此不必使用合成的溶劑（聚氧乙烯蓖麻油、乙醇），靜脈輸注時間更短，過敏反應發(fā)生率降低。不需在治療前給予地塞米松、苯海拉明和西咪替丁,非小細胞肺癌的抗腫瘤藥物微管蛋白抑制劑,多西紫杉醇M期的細胞周期特異性抗腫瘤藥促進小管聚合成為穩(wěn)定的微管，并抑制其解聚，以顯著減少小管的數量，也可通過破壞微管的網狀結構，抑制細胞的有絲分裂。與紫杉醇相比抗瘤譜更廣。與順鉑和氟尿嘧啶無交叉耐藥性,微管蛋白抑制劑的藥物代謝動力學特征,微管蛋白抑制劑的臨床應用特點,抗代謝藥物的不良反應,1、血液學毒性：中性粒細胞減少為主