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1、非小細胞肺癌的診治 胸部腫瘤內(nèi)科 朱凱概述 2013年中國腫瘤登記年報：肺癌發(fā)病率與年中國腫瘤登記年報：肺癌發(fā)病率與死亡率均排第一。死亡率均排第一。原發(fā)性支氣管肺癌分為兩大類，一類為非原發(fā)性支氣管肺癌分為兩大類，一類為非小細胞肺癌（小細胞肺癌（80-85%），另一類為小細胞），另一類為小細胞肺癌。肺癌。組織學(xué)分類非小細胞肺癌：1、鱗癌 2、腺癌 3、大細胞癌 4、低分化或未分化癌免疫組化染色80%肺腺癌表達TTF-1，在胚胎及成熟的肺組織中和甲狀腺上皮細胞中均表達。大多數(shù)原發(fā)性肺腺癌TTF-1陽性，而轉(zhuǎn)移性腺癌TTF-1幾乎都陰性。原發(fā)性肺腺癌通常CK7+而CK20-，而結(jié)直腸腺癌肺轉(zhuǎn)移CK7

2、-而CK20+。CDX2是轉(zhuǎn)移性胃腸道腫瘤一個高度敏感和特異性標(biāo)志物。P63是鱗癌的標(biāo)志物。原發(fā)肺腫瘤與胃腸道腫瘤肺轉(zhuǎn)移免疫組化鑒別要點 胸部：CK7 TTF-1腹部:CK20 CDX2舉例左鎖骨上淋巴結(jié)吸?。恨D(zhuǎn)移性癌。IHC：CK7+，CK20-,CK5/6-，P63-，TTF1+,CDX2-，給合免疫組化，左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌，考慮肺腺癌轉(zhuǎn)移。T分期記憶要點1 3、7分界，當(dāng)中斷開。2 T2:累及主支氣管，但距隆突大等于2CM，T3累及主支氣管，距隆突小于2CM但未累 及隆突 T4：累及氣管和隆突3 T2:肺不張或阻塞性肺炎，未及全肺 T3:全肺的肺不張或阻塞性肺炎4 T3：同側(cè)肺同葉

3、衛(wèi)星灶 T4:同側(cè)肺不同葉轉(zhuǎn)移灶 M1a:對側(cè)肺葉轉(zhuǎn)移灶縱隔淋巴結(jié)分組縱隔淋巴結(jié)分期N0:沒有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1:轉(zhuǎn)移或直接侵犯到同側(cè)支氣管周圍和（或）同側(cè)肺門淋巴結(jié)及肺內(nèi)淋巴結(jié)N2：轉(zhuǎn)移至同側(cè)和（或）隆凸下淋巴結(jié)N3：轉(zhuǎn)移至對側(cè)縱隔淋巴結(jié)或?qū)?cè)肺門淋巴結(jié)，同側(cè)或?qū)?cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)術(shù)后患者淋巴結(jié)分期與分組關(guān)系N1:10-14組淋巴結(jié)N2:1-9組淋巴結(jié)舉例右上肺切除標(biāo)本：右肺上葉周圍型混合亞型腺癌（腺癌伴有腺泡及細支氣管肺泡結(jié)構(gòu)），腫塊5CM，侵犯肺膜。標(biāo)本支氣管切端未見癌。肺門淋巴結(jié)1/2見轉(zhuǎn)移癌，1組、2組淋巴結(jié)3個，4組淋巴結(jié)2個，7組淋巴結(jié)2個均未見轉(zhuǎn)移癌。完全性切除原則1、腫瘤

4、所在肺葉切除（R0切除）2、同側(cè)縱隔系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)：必須至少包括6組淋巴結(jié)，其中3組來自肺內(nèi)（葉、葉間或段）和肺門淋巴結(jié)，3組來自包括隆突在內(nèi)的縱隔淋巴結(jié)?？v隔淋巴結(jié)個數(shù)不少于10枚。最高縱隔組淋巴結(jié)為陰性。手術(shù)切除適應(yīng)證臨床分期為I期、II期、IIIA-N1期原無手術(shù)指征，病變侵犯心包、大血管、膈肌，但范圍局限，經(jīng)化療等治療，病灶明顯縮小，全身情況改善，技術(shù)上能完全切除者，應(yīng)爭取手術(shù)術(shù)后輔助化療的臨床研究11995年發(fā)表的以烷化劑為主的輔助化療的薈萃分析顯示：接受含鉑方案輔助化療的亞組術(shù)后5年生存率提高5%，但OS風(fēng)險比為0.87，并無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.08），初現(xiàn)輔助化療曙光。200

5、3年IALT結(jié)果顯示33個國家148個中心的1867例I-III期的患者進行以順鉑為主的聯(lián)合方案（包括長春堿類和VP16)化療或術(shù)后觀察，結(jié)果顯示術(shù)后給予3-4個周期以順鉑為主的化療可使術(shù)后生存率提高4.1%。術(shù)后輔助化療的臨床研究2JBR-10臨床研究共入組482例患者，包括I B（T2N0)或II期（T1N1或T2N1）術(shù)后患者，隨機分成NP化療和觀察對照。中位隨訪5年，與對照組對比術(shù)后輔助化療組OS明顯改善，5年生存獲益率有15%改善，但亞組分析腫瘤直徑小于4CM的I B期患者是不獲益的。術(shù)后輔助化療的臨床研究3ANITA臨床試驗共入組840例IB期-IIIA期術(shù)后患者，隨機分成NP組和

6、觀察組，中位隨訪76個月，兩組中位生存時間分別為65.7個月和43.7個月，化療組5年總生存率改善8.6%，但亞組分析顯示這種生存獲益僅限于II、IIIA期，I B期患者不獲益。術(shù)后輔助化療的臨床研究4CALGB9633臨床試驗共入組344例I B期術(shù)后患者，隨機接受TC或觀察組。對于直徑小于4CM者，化療組和觀察組中位生存期分別為61個月和78個月，HR為1.01（90%CI：0.69-1.48，P=0.49）。而對于腫瘤直徑大等于4CM者，化療則有顯著的療效，中位生存期分別為99個月和77個月，HR為0.69（90%CI：0.48-0.99，P=0.043)。術(shù)后輔助化療的臨床研究5LAC

7、E薈萃分析對以上臨床試驗進行了匯總分析，結(jié)果顯示NP方案化療與對照組比較，5年生存率提高了8.9%，P=0.001。術(shù)后輔助化療的現(xiàn)狀高危I B期患者：腫瘤大于4CM，化分化癌，臟層胸膜受侵，不完全淋巴結(jié)采樣，侵犯脈管，腫瘤靠近切緣，楔形切除術(shù)。II-III期術(shù)后患者輔助化療可以顯著降低局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，延長無病生存和總生存期。有高危I B期患者術(shù)后輔助化療可能有益于生存，仍需偱證醫(yī)學(xué)證據(jù)。含鉑兩藥方案均可作為術(shù)后輔助治療的方案，但NP方案仍為證據(jù)最為充分的方案。術(shù)后輔助放療的研究1美國SEER數(shù)據(jù)庫中1988-2000年數(shù)據(jù)的回顧分析結(jié)果顯示：術(shù)后放療降低了I-II期的總生存時間，但改善了

8、N2人群的總生存。ANITA隨機對照研究對應(yīng)用術(shù)后放療的亞組病人進行二次分析，顯示術(shù)后放療能夠提高術(shù)后N2患者的生存時間，但術(shù)后接受輔助化療的N1病人未能從術(shù)后放療中獲益。術(shù)后輔助放療的研究2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院對221例術(shù)后病理證實為N2的非小細胞肺癌回顧性分析結(jié)果：術(shù)后放療顯著延長了OS，（5年OS36.6%：30.6%，P=0.046），無病生存時間（5年DFS32.1%：16.5%，P=0.009），無遠處轉(zhuǎn)移時間（5年DMFS 43.8%：23.6%，P=0.001）。術(shù)后輔助放療現(xiàn)狀切緣陰性術(shù)后患者，如PN2陽性，術(shù)后應(yīng)接受輔助化療，然后放療。切緣陽性IIIA期患者，不再主張再次

9、手術(shù)，術(shù)后恢復(fù)后同步放化療加化療。IIIA N2患者處理1、術(shù)前和術(shù)中未發(fā)現(xiàn)而術(shù)后病理確診有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2、術(shù)中發(fā)現(xiàn)N2單組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3、術(shù)前分期檢查（縱隔鏡、穿刺或PET/CT）診斷為單個或多個N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無固定融合4、術(shù)前分期大塊或固定N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CT顯示縱隔淋巴結(jié)短徑大于2CM，伴有淋巴結(jié)膜外侵犯，有多組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和(或）組內(nèi)多小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶I(lǐng)IIA-N2期患者臨床研究1EORTC08941研究，333例IIIA-N2患者，在含鉑方案誘導(dǎo)化療后3個療程后，一組進行根治性手術(shù)，一組進行放療，隨訪72個月后，MST和5年生存率分別為16.4和17.5個月，16%和13%

10、。手術(shù)沒有提高OS，也沒有提高PFS。但該研究入組了不可手術(shù)切除N2患者。IIIA-N2期患者臨床研究2RTOG9309研究，入選技術(shù)上可切除的N2患者429例，隨機接受EP方案兩療程同步45GY放療，無進展者進行手術(shù)或繼續(xù)放療到61GY，然后給予大于或等于兩個療程化療。隨訪3年兩組生存率無差異，手術(shù)組略好于放療組，分別為38%和33%,手術(shù)死亡率高于放療組，分別是15例和3例，手術(shù)死亡的15個患者中有14例是因為全肺切除術(shù)死亡，絕大多數(shù)為右全肺切除。手術(shù)組PFS高于放療組，分別為14個月和11.7個月，P=0.003，3年P(guān)FS分別為29%和19%，P=0.02IIIA-N2患者治療現(xiàn)狀可手

11、術(shù)：1、手術(shù)+輔助化放療 2、新輔助治療+手術(shù)+輔助化放療、不可手術(shù)：化放療+鞏固化療，爭取手術(shù) 輔助化療IIIB、IV期NSCLC的化療治療晚期、轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌預(yù)后差，中位生存期大約只有4個月，僅5-10%的病人可以存活1年。20世紀(jì)80年代，順鉑是治療NSCLC最有效的單藥。90年代對52項隨機臨床研究的Meta分析表明，與最好輔助治療對比，老一代方案還是能夠勉強提高生存期，生存期平均延長6周，1年生存率增加10%。單藥、兩藥、三藥的療效比較單藥、兩藥、三藥的療效比較單藥、兩藥、三藥的療效比較小結(jié)晚期NSCLC一線治療含鉑兩藥方案優(yōu)于單藥，三藥聯(lián)合緩解率略優(yōu)于兩藥聯(lián)合，但生存期無優(yōu)勢。

12、第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇1ECOG1594研究：1207名IIIB或IV期NSCLC病人隨機分入4組：順鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇。結(jié)果全組病人有效率為19%（17-22%），中位生存期為7.9個月（7.4-8.1個月），1年生存率為31%-36%，均無統(tǒng)計學(xué)上的差異。第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇2TAX326研究：1218名IIIB和IV期患者隨機分入3組：順鉑/多西他賽、卡鉑/多西紫杉醇和對照組順鉑/長春瑞濱。順鉑/多西他賽與對照組有更高的有效率，較好的中位生存期和2年生存率，分別是31.6%VS24.5%（P=0.029），11.3個月VS10.1個月（P=0.044）

13、，21%VS14%。第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇3SWOG：408名晚期肺癌隨機入組2個組：卡鉑/紫杉醇、順鉑/長春瑞濱。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率為25%VS28%，1年生存率為38%VS36%，中位生存期為8個月VS8個月。第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇4JMDB研究：1725例晚期NSCLC隨機入組：順鉑+吉西他濱或順鉑+培美曲塞治療。研究表明：GP組OS不劣于AP組（10.3個月和10.3個月）。但病理亞組分析表明：腺癌患者，AP組OS優(yōu)于GP組（12.6個月VS10.9個月），在大細胞癌患者中也得出類似結(jié)果（10.4個月VS6.7個月）。在鱗癌患者中，GP組OS優(yōu)于AP組（10.8個月VS9.4個月）。第三代標(biāo)準(zhǔn)

14、方案的選擇5ECOG4599研究：貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑與紫杉醇/卡鉑一線治療非鱗晚期NSCLC患者，客觀緩解率27%VS10%（P0.0001)，無進展生存期（6.2個月VS4.5個月，（P0.0001)，同時也顯著延長患者生存時間，中位生存期分別為12.3個月和10.3個月（HR=0.79，95%CI：0.67-0.92），P=0.003）。第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇6FLEX研究：1125例EGFR（+）的初治晚期NSCLC患者按1：1隨機入組NP組或西妥西單抗聯(lián)合NP組，OS分別為11.3個月和10.1個月（HR0.871，95%CI 0.762-0.996，P=0.044),靶向聯(lián)合化療

15、優(yōu)于單純化療組。晚期非小細胞肺癌一線方案小結(jié)含鉑兩藥方案/貝伐珠單抗+化療/順鉑+培美曲塞/西妥昔單抗+長春瑞濱+順鉑非小細胞肺癌二線治療研究1TAX317：多西他賽（75mg/m2和100mg/m2）二線治療和最佳支治療進行比較。多西他賽組中的有效率為7.1%，緩解率為26.1周，多西他賽組的疾病進展時間為10.6周，而最佳支持治療組為6.7周。多西他賽組的中位生存期為7.0個月，最佳支持治療組為4.6個月。多西他賽組的一年生存率在75mg/m2時為37%，而100mg/m2為19%，最佳支持治療的一年生存率也為19%。非小細胞肺癌二線治療研究2TAX320研究：多西他賽（75mg/m2和1

16、00mg/m2）與長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺單藥對比，多效率多西他賽的兩個劑量組分別為10.8%和6.7%，而對照組單藥僅為0.8%，生存期上的明顯優(yōu)勢只在75mg/m2劑量組（P=0.025）。1年生存率在75mg/m2、100mg/m2多西他和二單藥對照組中分別為32%，21%，和19%.非小細胞肺癌二線治療研究3JMEI研究：對比培美曲塞與多西他賽在二線NSCLC治療的效果和毒副作用。發(fā)現(xiàn)有效率為9.1%VS8.8%，疾病穩(wěn)定率為45.8%VS46.4%，PFS兩組均為2.9個月，中位生存期為8.3個月VS7.9個月，1年生存率均為29.7%。亞組分析顯示：非鱗患者更能從培美曲塞治療中獲益，鱗癌患者中，培美曲塞中位生存期顯著短于多西他賽（6.2個月VS7.4個月，P=0.182),非鱗癌患者中，培美曲塞組中位生存期顯著長于多西他賽組（9.3個月VS8.0個月，P=0.475)。非小細胞肺癌二線治療小結(jié)多西他賽或培美曲塞非小細胞肺癌靶向治療研究非小細胞肺癌靶向治療研究