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1、小細(xì)胞肺癌綜合治療小細(xì)胞肺癌綜合治療 2013-10概述肺癌的發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅人類健康從生物學(xué)行為的角度可將其分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）近年來對(duì)NSCLC的研究如火如荼，相比之下SCLC 的進(jìn)展較為滯后。小細(xì)胞肺癌（小細(xì)胞肺癌（SCLCSCLC）在肺癌中所占的比例約）在肺癌中所占的比例約2025%2025%，近年來在女性肺癌中有增加的趨勢(shì)。，近年來在女性肺癌中有增加的趨勢(shì)。9090以上以上SCLCSCLC在就診時(shí)已有胸內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在確診時(shí)在就診時(shí)已有胸內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在確診時(shí)11114747有骨髓轉(zhuǎn)移、有骨髓轉(zhuǎn)移、14145151有腦轉(zhuǎn)移。此外

2、，尚有腦轉(zhuǎn)移。此外，尚有潛在性血行及淋巴道微轉(zhuǎn)移灶。有潛在性血行及淋巴道微轉(zhuǎn)移灶。28%28%的的SCLCSCLC合并合并NSCLCNSCLC。在確診后。在確診后,患者的平均生存時(shí)間患者的平均生存時(shí)間(MST)(MST)只有只有8 8到到9 9個(gè)月個(gè)月。概述 1.SCLC腫瘤腫瘤倍增時(shí)間短、生長迅速、惡性程度高、倍增時(shí)間短、生長迅速、惡性程度高、轉(zhuǎn)移快，預(yù)后極差，但對(duì)化療和放療最敏感轉(zhuǎn)移快，預(yù)后極差，但對(duì)化療和放療最敏感。現(xiàn)在被公現(xiàn)在被公認(rèn)是一種全身性疾病認(rèn)是一種全身性疾病。2.具有神經(jīng)內(nèi)分泌的功能，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞具有神經(jīng)內(nèi)分泌的功能，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（Kulchisky)位于支氣管上皮表面基底

3、部，其胞漿內(nèi)含位于支氣管上皮表面基底部，其胞漿內(nèi)含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒,能合成和分泌多種激素、生物活性能合成和分泌多種激素、生物活性肽、蛋白及酶類肽、蛋白及酶類。小細(xì)胞肺癌的特點(diǎn)病理病理l癌細(xì)胞較小，呈圓形或卵圓形，類似淋巴細(xì)胞，分癌細(xì)胞較小，呈圓形或卵圓形，類似淋巴細(xì)胞，分裂像多見，人為地受擠壓現(xiàn)象明顯。裂像多見，人為地受擠壓現(xiàn)象明顯。分三個(gè)亞型：分三個(gè)亞型：1.燕麥細(xì)胞型（淋巴細(xì)胞樣）占燕麥細(xì)胞型（淋巴細(xì)胞樣）占15%，治療較，治療較 敏感敏感2.中間細(xì)胞型（梭形細(xì)胞、多角形細(xì)胞中間細(xì)胞型（梭形細(xì)胞、多角形細(xì)胞)占占70%3.混合細(xì)胞型混合細(xì)胞型 占占15%病理病理l治療后復(fù)發(fā)

4、的患者中約治療后復(fù)發(fā)的患者中約35%轉(zhuǎn)型，成為轉(zhuǎn)型，成為NSCLC或混有或混有NSCLC成分的腫瘤，耐藥性顯成分的腫瘤，耐藥性顯著提高，化療方案也應(yīng)改變著提高，化療方案也應(yīng)改變lSCLC的亞型和治療預(yù)后有關(guān)，燕麥細(xì)胞癌對(duì)的亞型和治療預(yù)后有關(guān)，燕麥細(xì)胞癌對(duì)化放療效果很好，而混有大細(xì)胞或鱗、腺癌細(xì)化放療效果很好，而混有大細(xì)胞或鱗、腺癌細(xì)胞的效果差胞的效果差分期分期 局限期（局限期（LD-SCLC）：病變局限于一側(cè)胸腔，但包括）：病變局限于一側(cè)胸腔，但包括（1）有或無同側(cè)或?qū)?cè)縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。）有或無同側(cè)或?qū)?cè)縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（2）同側(cè)胸腔積液，左喉返神經(jīng)受累和上腔靜脈阻塞。）同側(cè)胸

5、腔積液，左喉返神經(jīng)受累和上腔靜脈阻塞。廣泛期（廣泛期（ED-SCLC）：病變超過局限期范圍，包括心）：病變超過局限期范圍，包括心包積液和雙肺間質(zhì)受累。包積液和雙肺間質(zhì)受累。轉(zhuǎn)移途徑轉(zhuǎn)移途徑直接蔓延直接蔓延 10-15%淋巴轉(zhuǎn)移淋巴轉(zhuǎn)移 85%血行轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移 75-80%腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移 50-80%骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移 40-50%腎上腺轉(zhuǎn)移腎上腺轉(zhuǎn)移 35-40%心臟轉(zhuǎn)移心臟轉(zhuǎn)移 15-35%肺癌的肺外表現(xiàn)肺癌的肺外表現(xiàn)(1)(1)一般情況一般情況 食欲不振、消瘦、發(fā)燒、免疫功能下降食欲不振、消瘦、發(fā)燒、免疫功能下降內(nèi)分泌內(nèi)分泌 l異位甲狀旁腺素分泌異位甲狀旁腺素分泌-高血鈣（多見于上皮細(xì)胞癌）高血鈣

6、（多見于上皮細(xì)胞癌）l異位異位 ACTHACTH分泌分泌-柯興氏綜合征（多見于小細(xì)胞癌）柯興氏綜合征（多見于小細(xì)胞癌）l抗利尿激素分泌抗利尿激素分泌-低血鈉（多見小細(xì)胞癌）低血鈉（多見小細(xì)胞癌）肺癌的肺外表現(xiàn)肺癌的肺外表現(xiàn)(2)(2)骨骼系統(tǒng)骨骼系統(tǒng) 杵狀指、肥大性骨關(guān)節(jié)病杵狀指、肥大性骨關(guān)節(jié)病 神經(jīng)肌肉神經(jīng)肌肉 癌性肌無力（癌性肌無力（Eaton-Lambert)Eaton-Lambert)周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性肌炎、亞急性肌萎縮周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性肌炎、亞急性肌萎縮血液系統(tǒng)血液系統(tǒng) 貧血、粒細(xì)胞增多癥。貧血、粒細(xì)胞增多癥。凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng) 血栓性脈管炎、靜脈血栓、非細(xì)菌性心內(nèi)血栓性脈管炎、靜脈血

7、栓、非細(xì)菌性心內(nèi) 膜炎、膜炎、DICDIC等。等。皮膚皮膚 皮肌炎、硬皮病。皮肌炎、硬皮病。腎臟腎臟 腎病綜合征、腎小球腎炎。腎病綜合征、腎小球腎炎。NSE對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷意義對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷意義神經(jīng)元特異性烯醇化酶（神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是一種很有價(jià)值的分子）是一種很有價(jià)值的分子生物學(xué)標(biāo)志物，它可以作為生物學(xué)標(biāo)志物，它可以作為:肺癌和兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤肺癌和兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物。的腫瘤標(biāo)志物。其意義其意義 1 小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷；小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷；2 監(jiān)測(cè)病情、治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)。監(jiān)測(cè)病情、治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)。正常人血清中正常人血清中NSE水平為水

8、平為5-15ng/ml,SCLC具有神經(jīng)內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能分泌功能,血清中血清中NSE活性可以明顯增高活性可以明顯增高,25ng/ml。陽性率可高達(dá)陽性率可高達(dá)90%以上以上,而而NSCLC僅為僅為12%。2011年年NCCN治療指南治療指南 N0 化療 縱隔鏡或縱隔分期陰性肺葉切除縱隔清掃縱隔鏡或縱隔分期陰性肺葉切除縱隔清掃 N化放化放臨床分期臨床分期T1-T2N0 縱隔鏡或縱隔分期陽性一般情況好同步化放縱隔鏡或縱隔分期陽性一般情況好同步化放一般情況差化一般情況差化放療放療 一般情況好同步化放一般情況好同步化放局限期局限期T1-T2N0 一般情況差化一般情況差化放療放療 2011年年NCC

9、N指南指南l超分割放療：超分割放療：1.5Gy/次，次，BID，總量，總量45Gy，或常規(guī)放，或常規(guī)放療療60-70/30-35次。次。l放療應(yīng)從化療第放療應(yīng)從化療第1或或2周期開始。周期開始。l正常組織限量：正常組織限量：超分割治療情況下，脊髓最大量超分割治療情況下，脊髓最大量41Gy,常規(guī)分割，最常規(guī)分割，最大量大量50Gy.雙肺雙肺V20應(yīng)應(yīng)40%，全肺平均劑量應(yīng)，全肺平均劑量應(yīng)20%食管平均劑量食管平均劑量34Gy.心臟劑量心臟劑量:60Gy 1/3、45Gy2/3、40Gy100%2011年年NCCN指南指南PCI:全腦照射,顱骨外1Cm,劑量25Gy/10次或30Gy/15次.化療

10、：EP CE方案 4-6周期 化療SCLC對(duì)于化療有高度的反應(yīng)性，有較多的化療藥物能提高緩解率，如足葉乙甙（VP-16）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、卡鉑（CBP）及異環(huán)磷酰胺（IFO）等，其單藥的緩解率約為6077，還有環(huán)已亞硝脲（CCNU）、順鉑（DDP）、長春堿酰胺（VDS）、表阿霉素（EPI）、CPT-11等亦均被認(rèn)為對(duì)SCLC有效，使其化療有新的發(fā)展，緩解率提高到5090%國內(nèi)幾種比較有效的治療方案：手術(shù)在手術(shù)在L-SCLC治療中的地位治療中的地位l19601960年代前手術(shù)是年代前手術(shù)是L-SCLCL-SCLC主要治療手段主要治療手段l1960-19701960-1970年代手術(shù)年代

11、手術(shù),不規(guī)范的化放療不規(guī)范的化放療l1980-19901980-1990年代后化放療綜合性治療成為年代后化放療綜合性治療成為 L-SCLC治療的最基本方法治療的最基本方法l20002000年后同步化放療為主年后同步化放療為主手術(shù)治療手術(shù)治療手術(shù)適應(yīng)征手術(shù)適應(yīng)征T1-2N0M0放化療后腫瘤殘存放化療后腫瘤殘存放化療綜合治療后局部復(fù)發(fā)放化療綜合治療后局部復(fù)發(fā)放射治療放射治療l放射部位放射部位 l照射野的設(shè)計(jì)照射野的設(shè)計(jì)l照射劑量照射劑量l化放療的次序和時(shí)間化放療的次序和時(shí)間l腦預(yù)防性照射腦預(yù)防性照射放射部位放射部位 原發(fā)灶原發(fā)灶同側(cè)肺門同側(cè)肺門縱隔淋巴引流區(qū)縱隔淋巴引流區(qū)鎖骨上淋巴引流區(qū)鎖骨上淋巴

12、引流區(qū)照射野的設(shè)計(jì)照射野的設(shè)計(jì)大野照射大野照射-化療前腫瘤體積化療前腫瘤體積小野照射小野照射-化療后腫瘤體積化療后腫瘤體積 照射野大小與局部復(fù)發(fā)（照射野大小與局部復(fù)發(fā)（PR和和SD）例數(shù)例數(shù) 局部復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā) 大野大野 93 32%小野小野 98 28%化放療的次序和時(shí)間化放療的次序和時(shí)間序貫法序貫法 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):減少同時(shí)治療所產(chǎn)生的減少同時(shí)治療所產(chǎn)生的嚴(yán)重毒性反應(yīng)嚴(yán)重毒性反應(yīng) 缺點(diǎn)：治療強(qiáng)度降低，腫瘤復(fù)缺點(diǎn)：治療強(qiáng)度降低，腫瘤復(fù)發(fā)的可能性增加發(fā)的可能性增加化放療的次序和時(shí)間化放療的次序和時(shí)間 同步法同步法 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):縮短整個(gè)治療時(shí)間縮短整個(gè)治療時(shí)間,在短時(shí)間在短時(shí)間 內(nèi)獲得較大強(qiáng)度的治療并對(duì)內(nèi)

13、獲得較大強(qiáng)度的治療并對(duì) 微小轉(zhuǎn)移灶提供早期治療微小轉(zhuǎn)移灶提供早期治療 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：毒性反應(yīng)大毒性反應(yīng)大結(jié)論結(jié)論Walter and Hiroko認(rèn)為以認(rèn)為以CE或或EP方案為方案為主化放療同時(shí)進(jìn)行是目前治療局限期小細(xì)主化放療同時(shí)進(jìn)行是目前治療局限期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療Turrisi認(rèn)為認(rèn)為EP方案化療同時(shí)加速超分割放方案化療同時(shí)加速超分割放療應(yīng)作為局限期小細(xì)胞肺癌的常規(guī)治療療應(yīng)作為局限期小細(xì)胞肺癌的常規(guī)治療L-SCLC治療治療局限期局限期SCLC化放同步綜合治療，放療和化療同時(shí)進(jìn)行化放同步綜合治療，放療和化療同時(shí)進(jìn)行一線化療一線化療PDD+VP16 4-6周期，持續(xù)化療無明顯好

14、處周期，持續(xù)化療無明顯好處放療：放療：45GY/3周或周或60GY/6周周放療應(yīng)在化療放療應(yīng)在化療1-2個(gè)周期時(shí)同步參與個(gè)周期時(shí)同步參與放射野可按化療后體積，但最佳布野范圍尚未確定放射野可按化療后體積，但最佳布野范圍尚未確定CR病人應(yīng)行病人應(yīng)行PCI早期病人（早期病人（T1-2N0M0）應(yīng)手術(shù)治療）應(yīng)手術(shù)治療廣泛期的放療廣泛期的放療 1996-2002年年 185例廣泛期例廣泛期 化療化療+放療組放療組 142例例 單純化療單純化療 組組 32例例 1年生存年生存%2年生存年生存%中位期中位期綜合組綜合組 52.8 19.7 11月月單化組單化組 28.9 7.8 6 月月預(yù)防性腦照射預(yù)防性腦

15、照射腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率 初診時(shí)初診時(shí) 10-14%死亡時(shí)確診死亡時(shí)確診 33-42%尸檢發(fā)現(xiàn)尸檢發(fā)現(xiàn) 50%生存生存2年者年者 50-80%預(yù)防性照射目的預(yù)防性照射目的 降低腦轉(zhuǎn)移率，提高生存率降低腦轉(zhuǎn)移率，提高生存率腦預(yù)防照射腦預(yù)防照射 2007年年ASCO年會(huì)上年會(huì)上B.Slotman(EORTC)作作了報(bào)告了報(bào)告,對(duì)對(duì)ED-SCLC治療后緩解的患者進(jìn)行預(yù)防性治療后緩解的患者進(jìn)行預(yù)防性腦照射隨機(jī)研究腦照射隨機(jī)研究,286例患者的結(jié)果例患者的結(jié)果 PCI顯著減少了腦轉(zhuǎn)移率顯著減少了腦轉(zhuǎn)移率,P=0.0001,HR=0.27,1年累積發(fā)生腦轉(zhuǎn)移年累積發(fā)生腦轉(zhuǎn)移PCI組為組為14.6%,對(duì)

16、照組對(duì)照組40.4%,而且顯著延長了而且顯著延長了PFS,P=0,0218.1年生存率分別為年生存率分別為27.1%和和13.3%已發(fā)表在 N Engl J Med.2007 Aug16;357(7):664-72生物緩解調(diào)解劑（BRM）為SCLC提供了一種新的治療手段，如小劑量干擾素（2106單位）每周3次間歇療法，轉(zhuǎn)移因子、左旋咪唑、集落刺激因子（CSF）在肺癌的治療中都能增加機(jī)體對(duì)化療、放療的耐受性，提高療效。免疫及基因治療祖國醫(yī)學(xué)有許多單方，配方在肺癌的治療中可以與西藥治療協(xié)同作用，減少患者對(duì)放療、化療的反應(yīng)，提高機(jī)體抗病能力，在鞏固療效，促進(jìn)、恢復(fù)機(jī)體功能中起到輔助作用。中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療 化療每月1次，放療穿插其中。SCLC患者惡性程度高，其自發(fā)病開始即表現(xiàn)全身播散傾向，先行采用化療，有利于殺滅腫瘤區(qū)域以外的微小轉(zhuǎn)移灶，防止或減少腫瘤發(fā)生耐化療克隆，增加化療敏感性。更重要的是能最大限度地使瘤體縮小，臨床期別降低，有利于放療時(shí)盡可能保存周圍組織。結(jié)論結(jié)論 另外，一段時(shí)間放療后，瘤體局部血管完全閉塞，纖維細(xì)胞增生，血運(yùn)減少，不利于化療。由于SCLC對(duì)化療敏感，化療目前在其治療