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1、變更控制管理規(guī)程 文件編碼：SMP-QA-0-001-00 頁碼：28/28變更控制管理規(guī)程文件種類：管理文件文件編碼：SMP-QA-0-001-00版本號(hào)：00復(fù)印份數(shù)：制定部門：質(zhì)量監(jiān)督辦公室 制定人：制定日期： 部門審核：審核日期：質(zhì)量管理部審核：審核日期： 批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：生效日期： 頒發(fā)部門： GMP辦公室分發(fā)至：總經(jīng)理 副經(jīng)理 質(zhì)量管理部 GMP辦公室 中心化驗(yàn)室 人力資源部工程部 辦公室 生產(chǎn)部 市場(chǎng)服務(wù)部 物料供應(yīng)部 前處理車間 提取車間 制劑車間 包裝車間 質(zhì)量監(jiān)督辦公室 一、目的：建立變更控制程序管理文件，明確變更的申請(qǐng)、評(píng)估、批準(zhǔn)、通知、實(shí)施及跟蹤、驗(yàn)證的過程，使任何符

2、合本規(guī)程的變更都在受控狀態(tài)，便于產(chǎn)品質(zhì)量追溯，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。二、范圍2.1本規(guī)程適用于與藥品生產(chǎn)及質(zhì)量有關(guān)的所有變更，內(nèi)容包括但不限于以下內(nèi)容。2.1.1新產(chǎn)品的上市。指新品種、新劑量的產(chǎn)品或新包裝規(guī)格的產(chǎn)品上市。2.1.2現(xiàn)有產(chǎn)品的撤市。將現(xiàn)有產(chǎn)品品種、現(xiàn)有規(guī)格的產(chǎn)品或現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品從市場(chǎng)上撤回。2.1.3廠房的變更。包括廠房設(shè)計(jì)功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對(duì)墻體或地面造成破壞性的改變等生產(chǎn)環(huán)境的變更。2.1.4設(shè)備、設(shè)施、公用系統(tǒng)的變更。包括改變送回風(fēng)管路和送、回、排風(fēng)口尺寸、位置，空調(diào)機(jī)組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設(shè)施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純

3、化水制水設(shè)備，貯水設(shè)施材質(zhì)、純化水管路及用水點(diǎn)的改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過濾器型號(hào)改變，高效過濾器供應(yīng)商的改變，直接接觸藥品的氣體過濾器的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變（包括新增和報(bào)廢），直接接觸藥品容器材質(zhì)的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運(yùn)輸形式的改變等。2.1.5檢驗(yàn)方法的變更包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對(duì)照品配制方法的變化，檢驗(yàn)儀器型號(hào)的改變等。在法定的檢驗(yàn)方法（如藥典檢驗(yàn)方法）變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的檢驗(yàn)方法。2.1.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變或穩(wěn)定性方案的改變，中間產(chǎn)品項(xiàng)目監(jiān)控點(diǎn)

4、的改變等。在法定標(biāo)準(zhǔn)（如藥典中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）變更后，按照內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.1.7在藥品監(jiān)督管理部門注冊(cè)、備案的技術(shù)文件的變更。2.1.8生產(chǎn)工藝、處方的變更。包括輔料品種或數(shù)量（數(shù)量范圍）、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變等。批記錄、操作規(guī)程的變更。根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法及其他相關(guān)規(guī)定，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門備案或批準(zhǔn)。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后（取得批件后），在實(shí)施變更前按照備案流程落實(shí)變更后的生產(chǎn)工藝。2.1.9物料供應(yīng)商的變更。包括中藥飲片的生產(chǎn)商以及其他原藥材、輔料和包裝材料的供應(yīng)商、生產(chǎn)地點(diǎn)或供應(yīng)途徑的變更。2.

5、1.10直接接觸藥品的包裝材料的變更。根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。2.1.11其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。包括使用于直接接觸藥品的設(shè)備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變、消毒方法的改變，工作服材質(zhì)和款式的重大變化，產(chǎn)品關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)或監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點(diǎn)的改變，與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件的變更，包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更，包裝規(guī)格的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。2.2本規(guī)程不適用于以下內(nèi)容的變更質(zhì)量保證體系等同或升級(jí)的變化；一些計(jì)劃如驗(yàn)證主計(jì)劃的變化；等同替換：如相同功能部件的更換；儀器、設(shè)備原廠原型號(hào)備件的更換；一些軟件版本的更新；程序或文件模板的變

6、更。2.3本規(guī)程同樣適用于臨時(shí)性變更。對(duì)于臨時(shí)性變更，簡(jiǎn)述如下：為糾正偏差或其它特殊原因引起的變更（變更只對(duì)一段時(shí)間或若干批次有效），各部門主管以上人員有權(quán)在其所負(fù)責(zé)的領(lǐng)域內(nèi)有限度地實(shí)施臨時(shí)性變更，并應(yīng)有相應(yīng)記錄。臨時(shí)變更如計(jì)劃性變更一樣需經(jīng)評(píng)審及批準(zhǔn)，如最終評(píng)估認(rèn)為該臨時(shí)性變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無負(fù)面影響，方可放行所涉及批次的產(chǎn)品，必要時(shí)應(yīng)在銷售之前通知客戶，符合與客戶之間質(zhì)量協(xié)議的要求。臨時(shí)性變更時(shí)限不超過120天，其它規(guī)定需參見相應(yīng)的規(guī)程，例如偏差處理程序。 三、職責(zé) 3.1變更申請(qǐng)人：起草與收集變更支持性材料，填寫變更審批表的第一部分；向QA遞交變更申請(qǐng)（須經(jīng)部門負(fù)責(zé)人確認(rèn)）；在項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和相

7、關(guān)技術(shù)人員的指導(dǎo)下對(duì)變更相關(guān)的質(zhì)量、法規(guī)、商業(yè)、財(cái)務(wù)等方面的影響進(jìn)行評(píng)估；實(shí)施相應(yīng)的變更。 3.2 部門負(fù)責(zé)人或項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：對(duì)相應(yīng)變更負(fù)責(zé)；審閱與確認(rèn)變更申請(qǐng)；對(duì)變更評(píng)審組陳述變更理由；參加討論與確定變更相關(guān)內(nèi)容及措施；負(fù)責(zé)變更項(xiàng)目的實(shí)施。 3.3質(zhì)量保證（QA） 3.3.1產(chǎn)品或體系分管人：接收變更申請(qǐng)表及相關(guān)材料；對(duì)變更申請(qǐng)表中填寫內(nèi)容進(jìn)行審核和確認(rèn)，確保符合要求；評(píng)估判定變更級(jí)別及涉及的相關(guān)部門，填寫QA初審意見；起草變更的相關(guān)內(nèi)容及措施；跟蹤變更實(shí)施情況；填寫變更控制通知單，并及時(shí)解答客戶反饋的相關(guān)問題。 3.3.2變更體系負(fù)責(zé)人（QA主管）：接收與匯總變更審批表及相關(guān)材料；審核并確認(rèn)

8、QA初審意見，包括變更級(jí)別及涉及的相關(guān)部門；按要求授予變更控制號(hào)；負(fù)責(zé)批準(zhǔn)類變更；負(fù)責(zé)組織變更評(píng)審會(huì)議；負(fù)責(zé)匯總各部門審核意見，確定變更相關(guān)內(nèi)容及措施；督促變更的實(shí)施；負(fù)責(zé)傳達(dá)與溝通變更相關(guān)信息給相關(guān)部門；跟蹤變更項(xiàng)目的實(shí)施及關(guān)閉，協(xié)調(diào)各相關(guān)項(xiàng)目按要求日期完成；管理變更相關(guān)文件并按要求歸檔。 3.3.3質(zhì)量受權(quán)人：負(fù)責(zé)批準(zhǔn)類變更。 3.3.4質(zhì)量負(fù)責(zé)人：負(fù)責(zé)批準(zhǔn)類、類變更。 3.4變更控制小組：變更控制小組成員根據(jù)各自負(fù)責(zé)領(lǐng)域的職能對(duì)變更進(jìn)行審核與評(píng)估，確認(rèn)變更的影響因素，確保各項(xiàng)變更符合GMP規(guī)范要求；討論與確定變更相關(guān)內(nèi)容、措施及其責(zé)任人、預(yù)期完成的期限；得出評(píng)審結(jié)論，包括是否需要通知客戶

9、、是否涉及藥政、是否涉及環(huán)境、職業(yè)健康、安全（EHS）管理等。 3.5辦公室：負(fù)責(zé)對(duì)安全/環(huán)境/健康相關(guān)的影響進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)變更與EHS方面的相關(guān)性，并提供EHS相關(guān)的變更編號(hào)（若涉及）。 3.6 藥事注冊(cè)人員：負(fù)責(zé)評(píng)估該變更是否影響藥政報(bào)批；負(fù)責(zé)更新藥政報(bào)批文件，根據(jù)相關(guān)的藥政法規(guī)要求和變更級(jí)別向相應(yīng)官方申請(qǐng)備案或批準(zhǔn)；及時(shí)將官方審批結(jié)果通知質(zhì)量管理部。 3.7變更涉及的相關(guān)部門：各部門有責(zé)任為變更申請(qǐng)部門提供支持文件；在變更討論時(shí)充分考慮變更的影響因素，對(duì)變更方案提出建議或意見。積極配合、支持變更的實(shí)施。 3.8廠長(zhǎng)：負(fù)責(zé)對(duì)企業(yè)業(yè)務(wù)有重大影響的變更進(jìn)行最終審批，如：重大改造，擴(kuò)建，設(shè)備投資

10、，生產(chǎn)場(chǎng)地變更等。四、 依據(jù) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）。藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)）（2007年） 中藥、天然藥物新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2006年版） 已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則ICH Q10 ICH Q7A 五、規(guī)程5.1術(shù)語5.1.1變更：任何對(duì)己確定的產(chǎn)品、工藝、工藝環(huán)境（或場(chǎng)所）、物料、設(shè)施、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、GMP文件、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等各項(xiàng)內(nèi)容的修改行為；它有可能定性或定量地影響產(chǎn)品組成、質(zhì)量、外觀、功能或穩(wěn)定性。變更通常是計(jì)劃性的，批準(zhǔn)后將長(zhǎng)期實(shí)施。 5.1.2臨時(shí)性變更：指僅適用于某一段時(shí)間或某幾批產(chǎn)品的變更；臨時(shí)性變更通常發(fā)生在當(dāng)遇到非預(yù)期的偏差時(shí)

11、所采取的應(yīng)急措施或糾偏措施；臨時(shí)性變更同樣需要申請(qǐng)、評(píng)估和批準(zhǔn)。 5.1.3永久性變更，經(jīng)證明確定不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。變更執(zhí)行后將一直保持到新的變更批準(zhǔn)。5.1.4變更控制：變更控制是指產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化，對(duì)這些變化在產(chǎn)品質(zhì)量可控性、有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估，并采取相應(yīng)措施，從而確保產(chǎn)品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性。5.1.5變更申請(qǐng)人：變更申請(qǐng)的提出人，任何崗位人員均可對(duì)現(xiàn)有的產(chǎn)品或系統(tǒng)提出改進(jìn)的變更申請(qǐng)。5.1.6項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：通常為變更發(fā)生部門負(fù)責(zé)人，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須熟悉變更的產(chǎn)品和制造工藝或需變更的系統(tǒng)。對(duì)于復(fù)雜的變更，最好指派一個(gè)不同于申請(qǐng)人的項(xiàng)

12、目負(fù)責(zé)人。5.1.7變更控制小組變更控制小組是變更的專業(yè)評(píng)審組織，負(fù)責(zé)對(duì)各級(jí)變更的審批。該小組由以下人員或授權(quán)人組成：質(zhì)量負(fù)責(zé)人、QA負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、QC負(fù)責(zé)人、設(shè)備負(fù)責(zé)人、物料負(fù)責(zé)人、藥政注冊(cè)負(fù)責(zé)人、銷售負(fù)責(zé)人、EHS負(fù)責(zé)人。質(zhì)量負(fù)責(zé)人為變更控制小組組長(zhǎng)。5.2變更分類 根據(jù)變更對(duì)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量（包括半成品）的影響程度以及變更是否影響注冊(cè)等，將變更分為類（微小變更）、類（次要變更）、類（中度變更）、類（重大變更）；其中類、類為次要變更，類、類為主要變更。依據(jù)變更時(shí)限要求，將變更分為臨時(shí)性變更和永久性變更兩種。5.2.1類（微小變更）指不涉及注冊(cè)，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不

13、產(chǎn)生影響，由企業(yè)自已控制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)而直接進(jìn)行的變更，微小變更主要包括但不限于以下內(nèi)容：5.2.1.1組織結(jié)構(gòu)整合、優(yōu)化、重組和相關(guān)負(fù)責(zé)人的變更；5.2.1.2文件記錄的變更（按文件管理規(guī)程執(zhí)行）；5.2.1.3生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的變更；5.2.1.4不影響藥品質(zhì)量的包裝材料（如打包帶）的供應(yīng)商的改變；5.2.1.5生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變；5.2.1.6分析方法及實(shí)驗(yàn)過程的微小變動(dòng)；5.2.1.7成品制造增加新的中控檢測(cè)和限度，或提高中控檢測(cè)限度（非生產(chǎn)過程異常引起）；5.2.1.8生產(chǎn)工藝微小變化，如縮小參數(shù)限度范圍；5.2.1.9取消或減少物料復(fù)驗(yàn)期；5.2.1.

14、10改變物料或產(chǎn)品貯存條件至更為嚴(yán)格；5.2.1.11產(chǎn)品外包裝的更改；5.2.1.12其它評(píng)估認(rèn)為不影響產(chǎn)品質(zhì)量的微小變更。5.2.2類（次要變更）指變更范圍對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響甚微，可用驗(yàn)證結(jié)果支持或確認(rèn)，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)而直接進(jìn)行的變更，次要變更主要包括但不限于以下內(nèi)容：5.2.1.1生產(chǎn)工藝過程關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更；5.2.1.2中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更；5.2.1.3實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的變更；5.2.1.4試劑或培養(yǎng)基的變更；5.2.1.5物料平衡的變更；5.2.1.6在生產(chǎn)條件允許的情況下，生產(chǎn)批量的變更；5.2.1.7設(shè)備清洗方法的更改；5.2.1.8關(guān)鍵原輔料

15、供應(yīng)商的改變（工藝保持不變）；5.2.1.9刪除成品制造中不重要的中控檢測(cè)和限度（非生產(chǎn)過程異常引起）；5.2.1.10刪除成品/原輔料/中間產(chǎn)品一個(gè)不重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，或刪除中間產(chǎn)品/試劑檢測(cè)程序；5.2.1.11因法規(guī)更新而照做的更改，如藥典方法的更新；5.2.1.12增加原輔料/中間產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；5.2.1.13中間產(chǎn)品儲(chǔ)存期或貯存條件的更改；5.2.1.14成品有效期或貯存條件變更（已完成穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，變動(dòng)不是生產(chǎn)異?；蚍€(wěn)定性實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)問題引起）；5.2.1.15GMP相關(guān)的廠房設(shè)施、公用設(shè)施布局的改變；5.2.1.16GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的改變；5.2.1.17其他評(píng)估認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無重

16、大影響的次要變更。5.2.3類（中度變更）需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。這類變更需要根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案，中度變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：5.2.3.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更；5.2.3.2印刷類包裝材料樣式或規(guī)格的變更；5.2.3.3非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更；5.2.3.4設(shè)備布局和新增設(shè)備的變更；5.2.3.5標(biāo)簽及包裝標(biāo)識(shí)的變更；5.2.3.6產(chǎn)品外包材的變更；5.2.3.7產(chǎn)品倉儲(chǔ)條件及運(yùn)送方法的變更；5.2.3.8局部廠房或生產(chǎn)地址的變更；5.2.3.9物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新增檢驗(yàn)參數(shù)、檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法的變更；

17、5.2.3.10生產(chǎn)工藝沒有根本性改變情況下生產(chǎn)設(shè)備的變更；5.2.3.11變更直接接觸藥品的包裝材料和容器；5.2.3.12企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的變更。5.2.4類（重大變更）對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響，需要通過系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。這類變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，重大變更主要包括但不限于下述內(nèi)容： 5.2.4.1生產(chǎn)工藝、原輔料成份、配比的變更；5.2.4.2關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施的改型；5.2.4.3 成品內(nèi)包材的變更；5.2.4.4關(guān)鍵工藝條件或參數(shù)的變更；5.2.4.5產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變

18、更；5.2.4.6產(chǎn)品有效期的變更；5.2.4.7關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品、成品的分析方法做出重大的增補(bǔ)、刪除或修改。5.3變更要求5.3.1生產(chǎn)變更要求5.3.1.1物料變更要求變更分類變更情況前提條件要求微小變更供應(yīng)商變更原輔料的質(zhì)量控制檢測(cè)場(chǎng)地21供應(yīng)商或生產(chǎn)商變更成品的質(zhì)量控制檢測(cè)場(chǎng)地21按國(guó)家統(tǒng)一的規(guī)定進(jìn)行原料、藥用輔料以及內(nèi)包裝材料變更14次要變更原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)商是原批準(zhǔn)供應(yīng)商集團(tuán)的一部分11、2供應(yīng)商變更或新增原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)場(chǎng)地11、2新增原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)商11、2、3中度變更產(chǎn)品所使用的外包裝的標(biāo)示內(nèi)容發(fā)生變更無5、6前提條件1、變更前后的起始原輔料質(zhì)量標(biāo)

19、準(zhǔn)和工藝路線（包括工藝控制，所使用物料的分析方法）相同2、從舊場(chǎng)地向新場(chǎng)地的方法轉(zhuǎn)移已經(jīng)成功完成要求1、變更前后供應(yīng)商（或質(zhì)量控制檢測(cè)場(chǎng)地）名稱/地址的對(duì)比2、變更前后至少連續(xù)對(duì)首次供應(yīng)物料檢驗(yàn)三批3、新生產(chǎn)商聲明按要求生產(chǎn)，并愿意接受現(xiàn)場(chǎng)檢查審計(jì)4、按規(guī)定修訂物料質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程5、修改說明書，補(bǔ)充說明書內(nèi)容，標(biāo)簽內(nèi)容6、按規(guī)定向上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提交申請(qǐng)變更和備案 5.3.1.2工藝變更要求變更分類變更情況前提條件要求次要變更成品生產(chǎn)工藝次要變更變化，如變更無揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等；制劑處方（輔料

20、組成及用量）和制備工藝沒有改變的普通片劑、膠囊的形狀、大小變更等1、21、2重大變更變更對(duì)其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。如工藝過程中的一些工藝參數(shù)的改變，如濃縮液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒；制丸由泛制法改為機(jī)制法等。31、2、3、4、5、6變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取等工藝的改變；藥材合并提取與分開提取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化等。無1、2、3、

21、4、5、6、7建立一個(gè)新的程序用于返工/重新加工不合格成品31、2、3、4、5、6前提條件1、成品和中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變，且未對(duì)定性和定量有不利改變2、工藝路線不變3、不應(yīng)引起成品質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后成品質(zhì)量降低，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響成品的安全性，并提供該變更的必要性依據(jù)要求1、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比2、變更原因，變更前后工藝描述對(duì)比3、工藝研究及驗(yàn)證4、含量等方法的適用性進(jìn)行研究，重新進(jìn)行方法驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮對(duì)方法進(jìn)行修訂完善5、變更前后的質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究6、變更后連續(xù)三批樣品需進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并與變更前穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較7、相關(guān)的藥理

22、毒理試驗(yàn)研究 5.3.1.3批量變更要求變更分類變更情況前提條件要求次要變更成品或中間產(chǎn)品批量放大1、2、31、2、3成品或中間產(chǎn)品批量縮減1、2、3、41、2、3前提條件1、變更只與批量變化有關(guān)，如工藝路線和參數(shù)不變、使用不同容積的設(shè)備但設(shè)備材質(zhì)不變、生產(chǎn)場(chǎng)地不變等2、變更不影響工藝重現(xiàn)性3、成品或中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變4、變更不是生產(chǎn)異常或穩(wěn)定性異常所致要求1、變更前后工藝描述對(duì)比2、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比3、工藝驗(yàn)證 5.3.1.4生產(chǎn)中控檢測(cè)項(xiàng)目或限度變更要求變更分類變更情況前提條件要求次要變更中控檢測(cè)限度縮緊1、21新增中控檢測(cè)項(xiàng)目和限度1、31、2取消非重大變更中控檢測(cè)

23、項(xiàng)目1、41、3可能會(huì)對(duì)成品總體質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響的中控檢測(cè)限度放寬無1、4可能會(huì)對(duì)成品總體質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響的中控檢測(cè)取消無1、4前提條件1、變更不是生產(chǎn)異常所致2、檢測(cè)方法不變或次要變更變化3、任何新檢測(cè)方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的應(yīng)用或標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的新用途4、不涉及關(guān)鍵檢測(cè)項(xiàng)目，如含量，任何關(guān)鍵的物理特性如顆粒度、密度，鑒別檢測(cè)，水分，任何改變檢測(cè)頻次的要求要求1、變更前后中控檢測(cè)對(duì)比2、非藥典記載的新分析方法的詳細(xì)描述和驗(yàn)證數(shù)據(jù)3、證明該檢測(cè)項(xiàng)目是非重大變更檢測(cè)項(xiàng)目的合理性說明或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4、中控檢測(cè)變更合理性研究，綜合分析并證明該項(xiàng)變更不會(huì)引起成品質(zhì)控水平降低 5.3.2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更要求 5.3

24、.2.1檢測(cè)項(xiàng)目、限度變更要求變更分類變更情況前提條件要求次要變更成品縮緊限度1、2、31、5成品增加檢測(cè)項(xiàng)目1、4、51、2、3、5取消成品的非重大變更檢測(cè)項(xiàng)目1、51、4、5中度變更由藥典版本更新/增補(bǔ)或其他法定文件要求而引起的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，僅針對(duì)放寬規(guī)定限度或刪除檢測(cè)項(xiàng)目無1、2、3、5重大變更取消某檢測(cè)項(xiàng)目，該檢測(cè)項(xiàng)目可能對(duì)成品總體質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響無1、3、4、5、6成品放寬限度無1、3、4、5、6前提條件1、變更不是生產(chǎn)異常所致，如含量限度變化2、任何變更必須在現(xiàn)行已批準(zhǔn)限度的范圍內(nèi)3、檢測(cè)程序/方法不變或是次要變更變化4、任何新檢測(cè)方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的應(yīng)用或標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的新用

25、途5、不涉及關(guān)鍵檢測(cè)項(xiàng)目，如含量，任何關(guān)鍵的物理特性如顆粒度、密度，鑒別檢測(cè)，水分，任何改變檢測(cè)頻次的要求要求1、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)描述對(duì)比2、新分析方法描述及相關(guān)驗(yàn)證3、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比4、證明該檢測(cè)項(xiàng)目是非重大變更檢測(cè)項(xiàng)目的合理性說明或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5、評(píng)估對(duì)相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目/限度/方法的影響6、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性研究，綜合分析并證明該項(xiàng)變更不會(huì)引起成品質(zhì)控水平降低 5.3.2.2檢測(cè)程序/方法變更變更分類變更情況前提條件要求次要變更成品檢測(cè)程序/方法次要變更變化1、21、2、3、4由藥典版本更新/增補(bǔ)或其他法定文件要求而引起的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，不包括放寬規(guī)定限度或刪除檢測(cè)項(xiàng)

26、目無1、2、3、4變更成品鑒別方法31、2、3、4重大變更變更成品含量等檢測(cè)方法無1、2、3、4由藥典版本更新/增補(bǔ)或其他法定文件要求而引起的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，不能對(duì)成品提供等同或更好的質(zhì)量保證無1、2、3、4、5前提條件1、含量限度不變2、分析方法本身不變，如色譜柱類別未變3、變更后方法的專屬性和靈敏度應(yīng)有提高或至少等同要求1、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)描述對(duì)比2、分析方法驗(yàn)證（或確認(rèn)），且驗(yàn)證結(jié)果需證明新方法至少等同于原方法3、變更前后至少連續(xù)三批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比4、評(píng)估對(duì)相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目/限度/方法的影響5、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性研究，綜合分析并證明該項(xiàng)變更不會(huì)引起成品質(zhì)控水平降低 5.3.3設(shè)備變更要

27、求變更分類變更情況前提條件要求微小變更生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的變更21次要變更不同型號(hào)、材質(zhì)的關(guān)鍵的設(shè)備配件或部件更換1、21、3非關(guān)鍵設(shè)備更換、轉(zhuǎn)移31、2、3關(guān)鍵設(shè)備更換、轉(zhuǎn)移無1、2、3檢測(cè)儀器變更無3、4、5中度變更新增加生產(chǎn)設(shè)備無2、3、6前提條件1、針對(duì)關(guān)鍵設(shè)備：潔凈區(qū)內(nèi)所有生產(chǎn)設(shè)備2、該配件或部件不與物料直接接觸3、除關(guān)鍵設(shè)備外的生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)輔助設(shè)備要求1、變更前后設(shè)備（或配件/部件）名稱、型號(hào)、材質(zhì)對(duì)比2、變更前后車間設(shè)備平面布局圖對(duì)比3、設(shè)備確認(rèn)4、選擇三批不同產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)儀器再驗(yàn)證5、送法定部門進(jìn)行檢定和校正6、向上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案 5.3.4廠房設(shè)施變更要求變更分類

28、變更情況前提條件要求次要變更非潔凈廠房的車間設(shè)施需要變更無1、4對(duì)潔凈廠房的車間設(shè)施需要變更無1、3、4生產(chǎn)場(chǎng)地減少（指生產(chǎn)場(chǎng)地停止使用或另作他用或閑置，及必要的建筑物拆除）無2成品外包裝場(chǎng)地轉(zhuǎn)移12成品、原輔料倉儲(chǔ)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或新增23、4中度變更質(zhì)量控制檢測(cè)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或新增23、5成品生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或新增2、33、5、6、7、8重大變更成品生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或新增，且新場(chǎng)地未經(jīng)歷過藥政官方檢查并批準(zhǔn)2、33、5、6、7、8前提條件1、不會(huì)直接接觸到成品2、能提供等同或更好的質(zhì)量保證3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制備方法（包括批量大?。┎蛔円?、對(duì)廠房設(shè)施進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量分析評(píng)估2、證明或依據(jù)性材料3、變更前后平面布局圖及

29、廠區(qū)平面布局圖對(duì)比4、溫濕度監(jiān)測(cè)分布點(diǎn)驗(yàn)證5、設(shè)備/設(shè)施/公用系統(tǒng)確認(rèn)或驗(yàn)證6、變更前后至少連續(xù)三批成品（至少為中試規(guī)模）檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比7、工藝研究及驗(yàn)證8、變更后連續(xù)三批樣品需進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并與變更前穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較 5.3.5公用系統(tǒng)變更要求變更分類變更情況前提條件要求次要變更飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更能對(duì)飲用水檢測(cè)提供等同或更好的質(zhì)量保證3、4、5空氣系統(tǒng)變更包括空調(diào)機(jī)組及空調(diào)箱各主要部件、風(fēng)管、風(fēng)閥、高效過濾器、日常環(huán)境監(jiān)控項(xiàng)目和限度規(guī)定等變更1、2壓縮空氣系統(tǒng)變更包括運(yùn)行操作程序、空壓機(jī)各主要部件、過濾器濾芯及其他關(guān)鍵設(shè)備等變更1、2空氣/壓縮空氣系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更能對(duì)空氣/壓縮空氣系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測(cè)提供等同或更好的質(zhì)量保證3、4純化水系統(tǒng)變更包括工藝流程、運(yùn)行操作程序、日常監(jiān)控及在線監(jiān)控的項(xiàng)目和限度規(guī)定、清洗消毒操作程序、過濾器濾芯、關(guān)鍵設(shè)備及管網(wǎng)等變更1、2中度變更純化水系統(tǒng)設(shè)備變更1、不影響水質(zhì)的非關(guān)鍵設(shè)備2、增加能提高水質(zhì)的設(shè)備措施1、2純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更能對(duì)純化水檢測(cè)提供等同或更好的質(zhì)量保證3、4、5要求1、變更前后流程圖/布局圖/監(jiān)控項(xiàng)目和限度等對(duì)比2、公用系統(tǒng)驗(yàn)證3、變更前后質(zhì)量