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1、肺癌肺癌簡介：肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。1.男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性占第二位。2.肺癌病因尚不完全明確，有研究證明：長期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10-20倍，吸煙的年齡越小，患肺癌的幾率越高。3.近年來被動吸煙者患肺癌的機率也明顯增加。4.城市居民肺癌發(fā)病率比農(nóng)村高，可能與城市的大所污染和煙塵中含有致癌物質有關。因此應該提倡不吸煙并加強城市環(huán)境衛(wèi)生工作。肺癌肺癌定義：肺癌（Lungcancer)發(fā)生于支氣管粘膜上皮，亦稱支氣管肺癌。指的是發(fā)生于肺實質的癌癥，一般而言不包含其它起源的中胚層腫瘤，或者其它惡性腫瘤如類

2、癌、惡性淋巴瘤、或是轉移自其它來源的腫瘤。肺癌分類根據(jù)生物學特性肺癌可分為：純小細胞肺癌（肺燕麥細胞癌）小細胞肺癌 小細胞肺癌混合鱗癌混合型小細胞肺癌小細胞肺癌合并腺癌 肺腺癌 非小細胞肺癌 肺鱗癌肺大細胞癌SCLCNSCLCSCLC：一種特殊病理學類型的原發(fā)型肺癌，有明顯的遠處轉移傾向，預后差，但多數(shù)病人對放化療敏感。NSCLC：除SCLC以外的其它病理學類型的原發(fā)性肺癌，如肺鱗癌、肺腺癌、肺大細胞癌等。肺癌病因肺癌病因：1.吸煙：煙草中的多鏈芳香烴類化合物（苯并芘）和亞銷胺均有很強的致癌活性?？赏ㄟ^多種機制導致支氣管上皮細胞DNA損傷，使得癌基因（如RAS）激活和抑癌基因（如P53、FHI

3、T等）失活，進而引起細胞轉化，最終癌變2.職業(yè)和環(huán)境接觸：如常期職業(yè)接觸鋁制品副產(chǎn)品、石棉、砷、鉻化合物、焦碳爐等。3.電離輻射：如礦內(nèi)氡及其子體濃度過高誘發(fā)支氣管小細胞癌。4.既往肺部感染：如肺結核、支氣管擴張等5.大氣污染：工業(yè)和交通發(fā)達區(qū)，石油、煤和瀝青公路塵埃等產(chǎn)生的含有苯并芘致癌烴等有害物污染大氣。6.遺傳因素：家族聚集、遺傳易感性及免疫功能低下等。肺癌的臨床表現(xiàn) 肺癌的臨床表現(xiàn)：1.局部癥狀：咳嗽、痰中帶血或咯血、胸痛、胸悶、氣急、聲音撕啞2.全身癥狀：發(fā)熱、消瘦和惡病質3.肺外癥狀：肺源性骨關節(jié)增生癥、與腫瘤有關的異位激素分泌綜合征等4.外侵和轉移癥狀：淋巴結轉移、胸膜受侵轉移、

4、上腔靜脈綜合癥、腎轉移、消化道轉移、骨轉移等多臟器轉移肺癌診斷診斷：1.X線檢查：2.支氣管鏡檢查：3.細胞學檢查：主要指痰細胞學檢查4.剖胸探查術5.ECT檢查6.縱隔鏡檢查肺癌的臨床檢驗肺癌臨床檢驗的重要指標：1.CEA：癌胚抗原，一種廣譜性腫瘤標志物2.NSE（神經(jīng)特異性烯醇化酶）：NSCLC的首選標志物3.CYFRA21-1（細胞角蛋白片段19）：對肺鱗癌診斷高敏。4.SCC（鱗狀細胞癌抗原）：對肺鱗癌療效監(jiān)測和預后判斷有一定價值。肺癌的分期（版本較老）臨床上常用的是TNM分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)是應用最廣泛的、對腫瘤播散范圍進行分期的評估體系。腫瘤（Tumour）、淋巴結（Node）與轉移（

5、Metastasis）T：1.T0:表明癌癥只限于氣道通路的內(nèi)層細胞，無擴散，就是平時講的原位癌2.T1:腫瘤大小3cm,無擴散，無累及其它器官3.T2:腫瘤大小3cm擴散到臟層胸膜，累及主要支氣管，部分阻塞所道4.T3:累及一側主要支氣管，擴散到胸壁、膈肌、縱隔胸膜等，癌癥已經(jīng)造成肺炎或全肺萎縮，以上癥狀出現(xiàn)一種即為T35.T4:擴散到縱隔、心臟、氣管、脊柱等，在同一個肺葉里有兩個或兩個以上獨立的腫瘤結節(jié)，有惡性性質的胸水，以上癥狀出現(xiàn)一個即為T4肺癌的分期（版本較老）N：1.N0:沒有擴散到淋巴結2.N1:只擴散到肺內(nèi)、肺門淋巴結3.N2:已擴散到氣管周圍淋巴結或縱膈淋巴結，累及的淋巴結位

6、置位于患肺同側4.N3:擴散到同側或者對側鎖骨上淋巴結，和（或）擴散到患肺對側肺門或者縱隔淋巴結M：M0：沒有遠處轉移M1：遠處轉移（M1a:在對側肺葉內(nèi)有其他轉移結節(jié)；伴有胸膜結節(jié)的腫瘤或惡性胸腔（或心包）積液。M1b:遠處轉移）肺癌的分期（版本較老）TNM綜合分期：1.0期：T0；N0；M02.IA期：T1；N0；M03.IB期：T2；N0；M04.IIA期：T1；N1；M05.IIB期：T2；N1；M0或T3；N0；M06.IIIA期：T1；N2：M0或T3；N2；M0或T3；N1；M0或T3；N3；M07.IIIB期：任何T；N3；M0或T4；任何N；M08.IV期：任何T；任何N；M

7、1肺癌的治療（簡述）1.化療：化療是肺癌的主要治療方法，90%以上的肺癌需要接受化療?；煂CLC的療效無論早期或晚期均較肯定?；熞彩侵委烴SCLC的主要手段，其腫瘤緩解率為40%-50%，化療一般不能治愈NSCLC，只能延長患者生存和改善生活質量?；煼种委熜院洼o助性化療，根據(jù)不同組織學分類選用不同化療藥物和方案。2.放療：放療對SCLC效果最佳，鱗狀細胞癌次之，腺癌最差。放療是一種局部治療，常需要聯(lián)合化療，根據(jù)不同情況采取同步放化療或交替化放療。放療分為根治治療、姑息治療、術前新輔助治療、術后輔助放療及腔內(nèi)放療。3.肺癌的外科治療：肺癌外科治療主要適合于早中期（III期）肺癌、IIIa

8、期肺癌和腫瘤局限在一側胸腔的部分選擇性的IIIb期肺癌。4.靶向及聯(lián)合治療：非小細胞肺癌生物靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑靶點：1.針對EGFR的TKI：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、阿法替尼，主要通過抑制酪氨酸激酶內(nèi)源性受體的活性而達到抑制EGFR的表達。吉非替尼可用在進展期或轉移型NSCLC，并且EGFR突變陽性患者中的一線治療。2.針對ALK重排的TKI：克唑替尼（以ALK、ROS1、MET為靶點的小分子抑制劑，用于ALK重排的晚期NSCLC患者）、色瑞替尼（以ALK、和IGF-1為靶點的小分子抑制劑，用于ALK陽性的克唑替尼治療后進展或無法難受的患者）抗腫瘤血管生成：如貝伐珠單

9、抗，可和VEGF結合干涉腫瘤血管的生成。國產(chǎn)藥：鹽酸?？颂婺?，我國完全自主研發(fā)的EGFR-TKI抑制劑，適用于既往接受過至少一個含鉑方案化療失敗后的晚期NSCLC。與NSCLC相關基因人類表皮生長因子受體（Humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER/erbB)家族是酪氨酸激酶受體，他們包括4種同源的跨膜蛋白，各成員酪氨酸激活性域高度保守，結構和功能具有很高同源性，是受體間相互作用及交叉激活的分子結構。HER1(erbB1或EGFR）HER2(erbB2或Neu)HER3(erbB3)Her4(erbB4)HER/erbBEGFREGFR：是一個巨大的跨膜糖蛋白

10、，分子量為180KDa，本身有酪氨酸激酶活性，一旦與表皮生長因子（EGF）組合可啟動細胞核內(nèi)相關基因，從而促進細胞分裂增殖。胃癌、膀胱癌、頭頸鱗癌等EGFR表達增高。2004年表皮生長因子受體（EGFR）突變被發(fā)現(xiàn)并成為晚期NSCLC患者個體化治療的基礎。這項發(fā)現(xiàn)證實了EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對EGFR突變患者具有較高的腫瘤緩解率及持久的疾病控制。現(xiàn)在已成為具有EGFR突變患者的標準一線治療。EGFR-TKI治療肺癌的中位無疾病進展生存期（PFS）為8.4-13.6個月，中位總生存期為22-38個月。ALK（間變性淋巴瘤激酶）間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因，首次發(fā)現(xiàn)是在間變性大細胞淋

11、巴瘤中，是2號、5染色體轉位融合的一部分。隨后在NSCLC細胞中發(fā)現(xiàn)，包含了ALK基因的染色體2p段發(fā)生部分倒位或易位而形成融合基因。ALK+的NSCLC靶向治療主要通過抑制激活的ALK酪氨酸激酶蛋白。治療ALK陽性的NSCLC的第一步是在診斷活檢標本中確定ALK的融合基因。檢測方法：ALK熒光原位雜交常用抑制劑：克唑替尼：為一種口服劑，小分子AKL、MET、和ROS1酪氨酸激酶的靶向抑制劑。（有1/3會發(fā)生獲得性耐藥，如ALK1206突變、ALK1196M、ALK融合基因拷貝數(shù)增加、ALK融合基因丟失、KARS基因突變等）其它ALK抑制劑：LDK378（諾華）AP26113（阿瑞雅德）RAS

12、基因RAS基因首先在鼠肉瘤病毒的子代基因中被發(fā)現(xiàn)，這種子代病毒中發(fā)現(xiàn)含有來源于宿主細胞的基因組的新基因序列，稱為RAS基因。RAS基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種：1.H-ras、K-ras、N-ras,分別定位在11、12和1號染色體上。K-ras對人類癌癥影響最大，它好像分子開關：當正常時能控制調(diào)控細胞生長的路徑，并能抑制腫瘤細胞生長；若發(fā)生異常突變，則導致細胞持續(xù)生長，并阻止細胞自我毀滅。52%肺腺癌病人有K-ras突變。（正常狀態(tài)為野生型，非正常狀態(tài)為突變型）。K-ras基因突變見于20%的NSCLC患者，其中肺腺癌占30%-50%。常用藥物如：安卓健，可間接抑制RAS活性METME

13、T是一種肝細胞生長因子（HGF）酪氨酸激酶受體，是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物。在非小細胞肺癌中，MET激活途徑多樣，可作為非小細胞肺癌的原發(fā)驅動基因，也可作為繼發(fā)耐藥的旁路基因。蛋白過度表達、基因擴增、和突變可導致MET異常20%的EGFR陽性突變肺癌患者進行EGFR-TKI治療時發(fā)生抵抗。MET擴增被認為是發(fā)生抵抗的機制。因此抗MET藥物與EGFR-TKI聯(lián)用是延緩或克服其治療抵抗的手段。BRAFBRAF是一種癌基因，它編碼一種絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉導因子，參與調(diào)控細胞生長、分化和凋亡。BRAF突變與EGFR突變、KRAS突變

14、、ALK重排均相互排斥ROS1、RETROS1：是一類位于染色體6q21的原位癌基因，是一類具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。ROS1基因重排陽性與ALK重排陽性的NSCLC患者有相似的臨床特征，即年輕、從不吸煙的患者。ROS1陽性的藥物如：克唑替尼RET：RET基因位于10號染色體，可編碼具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白，主要參與細胞增殖、遷移、分化及神經(jīng)導航等生物過程。RET基因融合在非小細胞肺癌患者中常見于低分化腫瘤和無吸煙史者RET陽性的藥物如：卡博替尼、凡德他尼P53基因P53基因：人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53KDa的蛋白質。野生型使癌細胞凋亡，從而防止癌變，還具有幫助細胞修

15、復缺陷的功能。突變型提高癌變。目前與TP53相關的藥物均處于臨床在研階段，最快的也在臨床期。檢測到TP53突變的患者，還是建議臨床化療或者考慮其它治療方式。VeriStrat檢測VeriStrat多肽組質譜檢測，用于幫助臨床醫(yī)生對不具有EGFR突變的晚期NSCLC患者給出精確醫(yī)學診斷。醫(yī)生可于72小時內(nèi)得到檢測結果。根據(jù)檢測結果，病人可被分為兩類：VeriStrat-Good的患者有良好的預后，可以預期對EGFR-TKIs有顯著臨床反應，而VeriStrat-Pool患者的預后較差，對EGFR-TIKs無顯著反應，建議進行基礎治療或全身治療。安諾優(yōu)達 非小細胞肺癌基礎版二代個體化新鮮組織+10

16、ml血 FFPE+10ml血ctDNA10ml血9基因EGFR、ALK、ERBB2、ROS1、MET、KARS、BRAF、RET、TP5310種藥物克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奧希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、達拉菲尼、威羅菲尼安諾優(yōu)達 非小細胞肺癌基礎版檢測基因（9個）突變類型關聯(lián)靶向藥物臨床意義EGFR指南推薦點突變/插入缺失厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼(AZD9291）攜帶某些EGFR突變（如EXON19 DEL,L858R）的腫瘤對EGFR抑制劑敏感；攜帶某些EGFR突變（如T790M）的腫瘤可能對一代EGFR抑制劑耐藥，但對新一代EGFR抑制劑敏感ALK指南推薦融合/點突變克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、色瑞替尼攜帶ALK融合的腫瘤對ALK抑制劑敏感；攜帶某些ALK突變（如L1196M）的腫瘤可能對一代ALK抑制劑耐藥，但對新一代ALK抑制劑敏感ERBB2（HER2)指南推薦拷貝數(shù)變異/點突變阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼攜帶某些ERBB2突變（如EXON20 INS）的非小細胞肺癌腫瘤對ERBB2抑制劑敏感，對EGFR抑制劑耐藥ROS1指南推薦融合克