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1、肺癌肺癌簡介：肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。1.男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性占第二位。2.肺癌病因尚不完全明確，有研究證明：長期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10-20倍，吸煙的年齡越小，患肺癌的幾率越高。3.近年來被動吸煙者患肺癌的機率也明顯增加。4.城市居民肺癌發(fā)病率比農(nóng)村高，可能與城市的大所污染和煙塵中含有致癌物質(zhì)有關。因此應該提倡不吸煙并加強城市環(huán)境衛(wèi)生工作。1.肺癌肺癌定義：肺癌（Lungcancer)發(fā)生于支氣管粘膜上皮，亦稱支氣管肺癌。指的是發(fā)生于肺實質(zhì)的癌癥，一般而言不包含其它起源的中胚層腫瘤，或者其它惡性腫瘤

2、如類癌、惡性淋巴瘤、或是轉(zhuǎn)移自其它來源的腫瘤。2.肺癌分類根據(jù)生物學特性肺癌可分為：純小細胞肺癌（肺燕麥細胞癌）小細胞肺癌 小細胞肺癌混合鱗癌混合型小細胞肺癌小細胞肺癌合并腺癌 肺腺癌 非小細胞肺癌 肺鱗癌肺大細胞癌SCLCNSCLCSCLC：一種特殊病理學類型的原發(fā)型肺癌，有明顯的遠處轉(zhuǎn)移傾向，預后差，但多數(shù)病人對放化療敏感。NSCLC：除SCLC以外的其它病理學類型的原發(fā)性肺癌，如肺鱗癌、肺腺癌、肺大細胞癌等。3.肺癌病因肺癌病因：1.吸煙：煙草中的多鏈芳香烴類化合物（苯并芘）和亞銷胺均有很強的致癌活性?？赏ㄟ^多種機制導致支氣管上皮細胞DNA損傷，使得癌基因（如RAS）激活和抑癌基因（如P

3、53、FHIT等）失活，進而引起細胞轉(zhuǎn)化，最終癌變2.職業(yè)和環(huán)境接觸：如常期職業(yè)接觸鋁制品副產(chǎn)品、石棉、砷、鉻化合物、焦碳爐等。3.電離輻射：如礦內(nèi)氡及其子體濃度過高誘發(fā)支氣管小細胞癌。4.既往肺部感染：如肺結(jié)核、支氣管擴張等5.大氣污染：工業(yè)和交通發(fā)達區(qū)，石油、煤和瀝青公路塵埃等產(chǎn)生的含有苯并芘致癌烴等有害物污染大氣。6.遺傳因素：家族聚集、遺傳易感性及免疫功能低下等。4.肺癌的臨床表現(xiàn) 肺癌的臨床表現(xiàn)：1.局部癥狀：咳嗽、痰中帶血或咯血、胸痛、胸悶、氣急、聲音撕啞2.全身癥狀：發(fā)熱、消瘦和惡病質(zhì)3.肺外癥狀：肺源性骨關節(jié)增生癥、與腫瘤有關的異位激素分泌綜合征等4.外侵和轉(zhuǎn)移癥狀：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

4、、胸膜受侵轉(zhuǎn)移、上腔靜脈綜合癥、腎轉(zhuǎn)移、消化道轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等多臟器轉(zhuǎn)移5.肺癌診斷診斷：1.X線檢查：2.支氣管鏡檢查：3.細胞學檢查：主要指痰細胞學檢查4.剖胸探查術5.ECT檢查6.縱隔鏡檢查6.肺癌的臨床檢驗肺癌臨床檢驗的重要指標：1.CEA：癌胚抗原，一種廣譜性腫瘤標志物2.NSE（神經(jīng)特異性烯醇化酶）：NSCLC的首選標志物3.CYFRA21-1（細胞角蛋白片段19）：對肺鱗癌診斷高敏。4.SCC（鱗狀細胞癌抗原）：對肺鱗癌療效監(jiān)測和預后判斷有一定價值。7.肺癌的分期（版本較老）臨床上常用的是TNM分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)是應用最廣泛的、對腫瘤播散范圍進行分期的評估體系。腫瘤（Tumour）

5、、淋巴結(jié)（Node）與轉(zhuǎn)移（Metastasis）T：1.T0:表明癌癥只限于氣道通路的內(nèi)層細胞，無擴散，就是平時講的原位癌2.T1:腫瘤大小3cm,無擴散，無累及其它器官3.T2:腫瘤大小3cm擴散到臟層胸膜，累及主要支氣管，部分阻塞所道4.T3:累及一側(cè)主要支氣管，擴散到胸壁、膈肌、縱隔胸膜等，癌癥已經(jīng)造成肺炎或全肺萎縮，以上癥狀出現(xiàn)一種即為T35.T4:擴散到縱隔、心臟、氣管、脊柱等，在同一個肺葉里有兩個或兩個以上獨立的腫瘤結(jié)節(jié)，有惡性性質(zhì)的胸水，以上癥狀出現(xiàn)一個即為T48.肺癌的分期（版本較老）N：1.N0:沒有擴散到淋巴結(jié)2.N1:只擴散到肺內(nèi)、肺門淋巴結(jié)3.N2:已擴散到氣管周圍淋

6、巴結(jié)或縱膈淋巴結(jié)，累及的淋巴結(jié)位置位于患肺同側(cè)4.N3:擴散到同側(cè)或者對側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)，和（或）擴散到患肺對側(cè)肺門或者縱隔淋巴結(jié)M：M0：沒有遠處轉(zhuǎn)移M1：遠處轉(zhuǎn)移（M1a:在對側(cè)肺葉內(nèi)有其他轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)；伴有胸膜結(jié)節(jié)的腫瘤或惡性胸腔（或心包）積液。M1b:遠處轉(zhuǎn)移）9.肺癌的分期（版本較老）TNM綜合分期：1.0期：T0；N0；M02.IA期：T1；N0；M03.IB期：T2；N0；M04.IIA期：T1；N1；M05.IIB期：T2；N1；M0或T3；N0；M06.IIIA期：T1；N2：M0或T3；N2；M0或T3；N1；M0或T3；N3；M07.IIIB期：任何T；N3；M0或T4；任何N

7、；M08.IV期：任何T；任何N；M110.肺癌的治療（簡述）1.化療：化療是肺癌的主要治療方法，90%以上的肺癌需要接受化療?；煂CLC的療效無論早期或晚期均較肯定?；熞彩侵委烴SCLC的主要手段，其腫瘤緩解率為40%-50%，化療一般不能治愈NSCLC，只能延長患者生存和改善生活質(zhì)量?；煼种委熜院洼o助性化療，根據(jù)不同組織學分類選用不同化療藥物和方案。2.放療：放療對SCLC效果最佳，鱗狀細胞癌次之，腺癌最差。放療是一種局部治療，常需要聯(lián)合化療，根據(jù)不同情況采取同步放化療或交替化放療。放療分為根治治療、姑息治療、術前新輔助治療、術后輔助放療及腔內(nèi)放療。3.肺癌的外科治療：肺癌外科治療

8、主要適合于早中期（III期）肺癌、IIIa期肺癌和腫瘤局限在一側(cè)胸腔的部分選擇性的IIIb期肺癌。4.靶向及聯(lián)合治療：11.非小細胞肺癌生物靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑靶點：1.針對EGFR的TKI：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、阿法替尼，主要通過抑制酪氨酸激酶內(nèi)源性受體的活性而達到抑制EGFR的表達。吉非替尼可用在進展期或轉(zhuǎn)移型NSCLC，并且EGFR突變陽性患者中的一線治療。2.針對ALK重排的TKI：克唑替尼（以ALK、ROS1、MET為靶點的小分子抑制劑，用于ALK重排的晚期NSCLC患者）、色瑞替尼（以ALK、和IGF-1為靶點的小分子抑制劑，用于ALK陽性的克唑替尼治療后

9、進展或無法難受的患者）抗腫瘤血管生成：如貝伐珠單抗，可和VEGF結(jié)合干涉腫瘤血管的生成。國產(chǎn)藥：鹽酸?？颂婺幔覈耆灾餮邪l(fā)的EGFR-TKI抑制劑，適用于既往接受過至少一個含鉑方案化療失敗后的晚期NSCLC。12.與NSCLC相關基因人類表皮生長因子受體（Humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER/erbB)家族是酪氨酸激酶受體，他們包括4種同源的跨膜蛋白，各成員酪氨酸激活性域高度保守，結(jié)構和功能具有很高同源性，是受體間相互作用及交叉激活的分子結(jié)構。HER1(erbB1或EGFR）HER2(erbB2或Neu)HER3(erbB3)Her4(erbB4)H

10、ER/erbB13.EGFREGFR：是一個巨大的跨膜糖蛋白，分子量為180KDa，本身有酪氨酸激酶活性，一旦與表皮生長因子（EGF）組合可啟動細胞核內(nèi)相關基因，從而促進細胞分裂增殖。胃癌、膀胱癌、頭頸鱗癌等EGFR表達增高。2004年表皮生長因子受體（EGFR）突變被發(fā)現(xiàn)并成為晚期NSCLC患者個體化治療的基礎。這項發(fā)現(xiàn)證實了EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對EGFR突變患者具有較高的腫瘤緩解率及持久的疾病控制?，F(xiàn)在已成為具有EGFR突變患者的標準一線治療。EGFR-TKI治療肺癌的中位無疾病進展生存期（PFS）為8.4-13.6個月，中位總生存期為22-38個月。14.15.ALK（間變

11、性淋巴瘤激酶）間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因，首次發(fā)現(xiàn)是在間變性大細胞淋巴瘤中，是2號、5染色體轉(zhuǎn)位融合的一部分。隨后在NSCLC細胞中發(fā)現(xiàn)，包含了ALK基因的染色體2p段發(fā)生部分倒位或易位而形成融合基因。ALK+的NSCLC靶向治療主要通過抑制激活的ALK酪氨酸激酶蛋白。治療ALK陽性的NSCLC的第一步是在診斷活檢標本中確定ALK的融合基因。檢測方法：ALK熒光原位雜交常用抑制劑：克唑替尼：為一種口服劑，小分子AKL、MET、和ROS1酪氨酸激酶的靶向抑制劑。（有1/3會發(fā)生獲得性耐藥，如ALK1206突變、ALK1196M、ALK融合基因拷貝數(shù)增加、ALK融合基因丟失、KARS基因突變等

12、）其它ALK抑制劑：LDK378（諾華）AP26113（阿瑞雅德）16.RAS基因RAS基因首先在鼠肉瘤病毒的子代基因中被發(fā)現(xiàn)，這種子代病毒中發(fā)現(xiàn)含有來源于宿主細胞的基因組的新基因序列，稱為RAS基因。RAS基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種：1.H-ras、K-ras、N-ras,分別定位在11、12和1號染色體上。K-ras對人類癌癥影響最大，它好像分子開關：當正常時能控制調(diào)控細胞生長的路徑，并能抑制腫瘤細胞生長；若發(fā)生異常突變，則導致細胞持續(xù)生長，并阻止細胞自我毀滅。52%肺腺癌病人有K-ras突變。（正常狀態(tài)為野生型，非正常狀態(tài)為突變型）。K-ras基因突變見于20%的NSCLC患者，

13、其中肺腺癌占30%-50%。常用藥物如：安卓健，可間接抑制RAS活性17.METMET是一種肝細胞生長因子（HGF）酪氨酸激酶受體，是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物。在非小細胞肺癌中，MET激活途徑多樣，可作為非小細胞肺癌的原發(fā)驅(qū)動基因，也可作為繼發(fā)耐藥的旁路基因。蛋白過度表達、基因擴增、和突變可導致MET異常20%的EGFR陽性突變肺癌患者進行EGFR-TKI治療時發(fā)生抵抗。MET擴增被認為是發(fā)生抵抗的機制。因此抗MET藥物與EGFR-TKI聯(lián)用是延緩或克服其治療抵抗的手段。18.BRAFBRAF是一種癌基因，它編碼一種絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK

14、通路重要的轉(zhuǎn)導因子，參與調(diào)控細胞生長、分化和凋亡。BRAF突變與EGFR突變、KRAS突變、ALK重排均相互排斥19.ROS1、RETROS1：是一類位于染色體6q21的原位癌基因，是一類具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。ROS1基因重排陽性與ALK重排陽性的NSCLC患者有相似的臨床特征，即年輕、從不吸煙的患者。ROS1陽性的藥物如：克唑替尼RET：RET基因位于10號染色體，可編碼具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白，主要參與細胞增殖、遷移、分化及神經(jīng)導航等生物過程。RET基因融合在非小細胞肺癌患者中常見于低分化腫瘤和無吸煙史者RET陽性的藥物如：卡博替尼、凡德他尼20.P53基因P53基因：人體

15、抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53KDa的蛋白質(zhì)。野生型使癌細胞凋亡，從而防止癌變，還具有幫助細胞修復缺陷的功能。突變型提高癌變。目前與TP53相關的藥物均處于臨床在研階段，最快的也在臨床期。檢測到TP53突變的患者，還是建議臨床化療或者考慮其它治療方式。21.VeriStrat檢測VeriStrat多肽組質(zhì)譜檢測，用于幫助臨床醫(yī)生對不具有EGFR突變的晚期NSCLC患者給出精確醫(yī)學診斷。醫(yī)生可于72小時內(nèi)得到檢測結(jié)果。根據(jù)檢測結(jié)果，病人可被分為兩類：VeriStrat-Good的患者有良好的預后，可以預期對EGFR-TKIs有顯著臨床反應，而VeriStrat-Pool患者的預后較差，對E

16、GFR-TIKs無顯著反應，建議進行基礎治療或全身治療。22.23.安安諾優(yōu)達達 非小非小細胞肺癌基胞肺癌基礎版版二代個體化二代個體化新新鮮組織+10ml血血 FFPE+10ml血血ctDNA10ml血血9基因基因EGFR、ALK、ERBB2、ROS1、MET、KARS、BRAF、RET、TP5310種種藥物物克克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼、卡博替尼、奧希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、達拉菲尼、色瑞替尼、阿法替尼、達拉菲尼、威威羅菲尼菲尼24.安安諾優(yōu)達達 非小非小細胞肺癌基胞肺癌基礎版版檢測基因基因（9個）個）突突變類型型關關聯(lián)靶

17、向靶向藥物物臨床意床意義EGFR指南推薦點突變/插入缺失厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼(AZD9291）攜帶某些EGFR突變（如EXON19 DEL,L858R）的腫瘤對EGFR抑制劑敏感；攜帶某些EGFR突變（如T790M）的腫瘤可能對一代EGFR抑制劑耐藥，但對新一代EGFR抑制劑敏感ALK指南推薦融合/點突變克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、色瑞替尼攜帶ALK融合的腫瘤對ALK抑制劑敏感；攜帶某些ALK突變（如L1196M）的腫瘤可能對一代ALK抑制劑耐藥，但對新一代ALK抑制劑敏感ERBB2（HER2)指南推薦拷貝數(shù)變異/點突變阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼攜帶某些ERBB2突變（如

18、EXON20 INS）的非小細胞肺癌腫瘤對ERBB2抑制劑敏感，對EGFR抑制劑耐藥ROS1指南推薦融合克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、卡博替尼、色瑞替尼攜帶ROS1融合的腫瘤對ROS1抑制劑敏感；對EGFR抑制劑耐藥MET指南推薦拷貝數(shù)變異克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、卡博替尼攜帶MET拷貝數(shù)擴增的腫瘤對MET抑制劑敏感RET指南推薦融合卡博替尼攜帶RET融合的腫瘤對RET抑制劑敏感BRAF指南推薦點突變達拉菲尼、威羅菲尼攜帶某些BRAF突變（如V600E）的腫瘤可能對BRAF抑制劑敏感KRAS點突變厄洛替尼、吉非替尼攜帶KRAS突變（如G12，G13,Q61）的腫瘤易對EGFR的靶向抑制劑耐

19、藥TP53拷貝數(shù)變異/點突變不良預后因子解解讀藥物物匯總（11個）個）克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、達拉菲尼、威羅菲尼、帕唑帕尼備注：紅色字體：國內(nèi)上市綠色字體：FDA上市藍色字體：在研藥物25.安安諾優(yōu)達達 非小非小細胞肺癌全面版胞肺癌全面版檢測基因基因23個個靶靶藥基因基因17個個ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、TP53、VEGFR2化化藥基因基因6個個CDA、ABCB1、XRCC1、ERCC1、GSTP1、MTHFR

20、解解讀藥物物26個個靶靶藥19個個克克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺帷⑻婺帷⒍蚵逄婺?、吉非替尼、?？颂婺?、貝伐伐單抗、舒尼替尼、抗、舒尼替尼、曲妥珠曲妥珠單抗、依抗、依維莫司、重莫司、重組人血管內(nèi)皮抑制素、人血管內(nèi)皮抑制素、奧希替尼、卡博奧希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、達拉菲尼、替尼、色瑞替尼、達拉菲尼、威威羅菲尼、菲尼、阿法替尼、阿法替尼、納武武單抗、尼抗、尼達尼布、達尼布、Portrazza化化藥7個個吉西他吉西他濱、紫杉醇、卡、紫杉醇、卡鉑、奈達、奈達鉑、順鉑、奧沙利、奧沙利鉑、培美曲塞、培美曲塞紅色字體：國內(nèi)上市綠色字體：FDA上市藍色字體：在研藥物二代個體化二代個體化新新鮮組織+

21、10ml血血 FFPE+10ml血血6800ctDNA10ml血血830026.檢測基因基因55個個靶靶藥基因基因34個個ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、TP53、VEGFR2、AKT1、BRCA1、BRCA2、CDK4、CDK6、CDKN2A、CXCR4、DDR2、FGFR3、FLT3、HRAS、JAK1、JAK2、MAP2K1、PIK3R1、TSC1、IDH1化化藥基因基因21個個CDA、ABCB1、XRCC1、ERCC1、GSTP1、MTHFR、ATIC、C8orf

22、34、CASP7、CYP1A1、CYP1B1、CYP4B1、DYNC2H1、DPYD、ERCC2、MTRR、NQO1、SEMA3C、SOD2、UGT1A1、XPC解解讀藥物物84個個靶靶藥64個個達沙替尼、拉帕替尼、索拉非尼、尼妥珠單抗、西羅莫司/雷帕霉素、阿帕替尼、Cobimetinib、奧拉帕尼、帕尼單抗、帕納替尼、魯索利替尼、曲美替尼、凡德他尼、依魯替尼、帕博西尼、司美替尼、替西羅莫斯/坦羅莫司、來那替尼、entrectinib、坦螺旋霉素、Brigatinib、ASP8273、AZD4547、AZD5363、NVP-BGJ398、buparlisib、BMS-690514、卡奈替尼、達克米替尼、沃利替尼、ganetespib、pictilisib、HM61713、德立替尼、Binimetinib、MK-2206、PD0325901、培利替尼、洛拉替尼、瑞他霉素、諾司替尼、多韋替尼、XL647、AG-120、Defactinib化化藥20個個多柔比星（阿霉素）、甲氨蝶呤、長春瑞濱、多西他賽、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、長春新堿、絲裂霉素、氟尿嘧啶、表柔比星、伊立替康、卡培他濱安安諾優(yōu)達達 非小非小細胞肺癌高胞肺癌高級版版二代個體化二代個體化新新鮮組織+10ml血血 FFPE+10ml血血ctDNA10ml血血紅色字體：國內(nèi)上市綠色字體：FDA上市藍色字體：在研藥物27.