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1、絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療策略絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療策略上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院乳腺外科 主任醫(yī)師 吳克瑾內(nèi)分泌治療：100年的發(fā)展歷史1890sBeatson/Schinzinger 提出卵巢去勢對乳腺癌治療有幫助1960s聯(lián)合化療在乳腺癌的治療中成功應(yīng)用1966Jensen/Gorski 及其同事分離出雌激素受體1970s他莫昔芬在乳腺癌中得到成功應(yīng)用1990s 瑞寧得在絕經(jīng)后乳腺癌治療中成功應(yīng)用1996ATAC研究在21個(gè)國家381個(gè)中心啟動(dòng)1999瑞寧得在中國成功上市2004瑞寧得在中國獲得乳腺癌起始輔助治療適應(yīng)癥2010ATAC研究隨訪10年結(jié)果公布，瑞寧得成為隨訪數(shù)據(jù)最為成熟的A

2、I絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的三個(gè)問題1.AI是否已經(jīng)成為取代TAM的新標(biāo)準(zhǔn)？2.如何選擇正確的AI？療效數(shù)據(jù)的成熟性安全性3.如何為不同的患者選擇合適的治療策略？ATAC研究：起始瑞寧得 vs.起始他莫昔芬1:1:1 隨機(jī)分組治療5年手術(shù) 放療 化療瑞寧得1mg po.qd+安慰劑(n=3125)他莫昔芬20mg po.qd+安慰劑(n=3116)瑞寧得1mg po.qd+三苯氧胺20mg po,qd(n=3125)隨訪主要研究終點(diǎn)無病生存期安全性/耐受性次要研究終點(diǎn)對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率至復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間總生存期至乳腺癌死亡時(shí)間絕經(jīng)后浸潤性乳腺癌患者初步分析結(jié)果顯示聯(lián)合用

3、藥組與三苯氧胺組相比沒有療效或安全性上的優(yōu)勢，故聯(lián)合用藥組停止ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2008;9:45-53.ATAC 10年：瑞寧得較TAM顯著延長DFS(HR+患者)發(fā)生事件的患者*(%)時(shí)間(年)012345678910TAM(n=2598)瑞寧得(n=2618)16.5%13.9%30.2%33.7%50403020100絕對獲益2.6%絕對獲益3.5%HR=0.8695%CI=0.78-0.95P=0.003261825412452236222792163202818961728154280025982516239823042195208

4、61934179616501453753瑞寧得TAM患者數(shù) Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.薈萃分析：起始AI較TAM顯著降低復(fù)發(fā)率Ingel J,et al.Presented at 31th SABCS 2008.TAMAI治療5年R直接比較(N=9856)相關(guān)研究：ATAC/BIG1-98年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比(AI:TAM)Log-rank 2P任何復(fù)發(fā)0.770.00001孤立性局部復(fù)發(fā)0.700.003孤立性對側(cè)復(fù)發(fā)0.590.0009遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)0.840.009任何遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)0.820.00

5、2時(shí)間(年)HR+復(fù)發(fā)率(%)他莫昔芬AILog-rank 2P0.000015年復(fù)發(fā)率 2.9%8年復(fù)發(fā)率 3.9%010200589.6%15.3%12.6%19.2%2010 ASCO AI的使用指南推薦Burstein HJ,et al.J Clin Oncol 2010;28:3784-3796.1a.絕經(jīng)后婦女應(yīng)考慮在輔助治療期間接受AI治療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可于起始或他莫昔芬治療2-3年后換用AI，AI的治療不應(yīng)超過5年絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的四個(gè)問題1.AI是否已經(jīng)成為取代TAM的新標(biāo)準(zhǔn)？2.如何選擇正確的AI？療效數(shù)據(jù)的成熟性安全性3.如何為不同的患者選

6、擇合適的治療策略？4.CYP2D6有怎樣的預(yù)測價(jià)值？是絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的三個(gè)問題1.AI是否已經(jīng)成為取代TAM的新標(biāo)準(zhǔn)？2.如何選擇正確的AI？療效數(shù)據(jù)的成熟性安全性3.如何為不同的患者選擇合適的治療策略？第三代AI結(jié)構(gòu)：甾體類 vs.非甾體類來曲唑(非甾體類)依西美坦(甾體類)半衰期40-50小時(shí)75-110小時(shí)24小時(shí)雄激素樣代謝產(chǎn)物無無輕微代謝途徑N-去烷基、羥化和葡萄醛酸化通過CYP3A4和CYP2A6代謝1.通過CYP450-3A4和醛酮還原酶代謝2.不抑制任何主要的CYP同工酶瑞寧得產(chǎn)品說明書(MIMS 2010)氟隆產(chǎn)品說明書(MIMS 2010)阿

7、諾新產(chǎn)品說明書(MIMS 2010)NCCNNNN結(jié)構(gòu)CH2OONNH3CCH3NCNCH3CNH3C瑞寧得(非甾體類)ATACATAC阿那曲唑 vs.TAMTEAMTEAM依西美坦 vs.TAM(研究的前2.75年)來曲唑 vs.TAMBIG1-98BIG1-98絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療以他莫昔芬為對照的三大起始治療研究1.ATAC Group.Lancet Oncol 2008;9:45-53.2.Mouridsen H,et al.Presented at 31th SABCS 2008.3.Jones SE,et al.Presented at 31th SABCS 2008.ATA

8、C 10年：瑞寧得全面降低乳腺癌各種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有利于瑞寧得有利于TAM無病生存期至復(fù)發(fā)時(shí)間至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間對側(cè)乳腺癌事件0.20.40.60.8 1.01.2 1.52.0HR;95%CI0.790.850.620.86風(fēng)險(xiǎn)比0.00020.020.0030.003P值14%21%38%15%Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.BIG1-98 76個(gè)月：起始來曲唑與起始他莫昔芬的比較Mouridsen H,et al.Presented at 31th SABCS 2008.DFSITTCensor

9、edOSITTCensoredTTDRITTCensored來曲唑更有利他莫昔芬更有利HR(95%CI)ITT P值0.88(0.78-0.99)0.84(0.74-0.95)0.030.87(0.75-1.02)0.81(0.69-0.94)0.080.85(0.72-1.00)0.81(0.68-0.96)0.050.50.751.01.251.5TEAM 隨訪2.75年(起始治療)：起始依西美坦的DFS較TAM無明顯改善Jones SE,et al.Presented at 31th SACBS 2008.隨訪時(shí)間(年)DFS事件概率0.020.040.060.080.1000.51.0

10、1.52.02.50.00HR=0.8995%CI:0.77-1.03P=0.12TAM(n=4868)依西美坦(n=4898)ACOSOG Z1031依西美坦、來曲唑、瑞寧得新輔助治療研究l治療14-18周(N=374)Ellis et al.Presented at 33rd SACBS 2010.如可能則繼續(xù)AI治療放療與化療可自由決定絕經(jīng)后ER+Allred 6-8*臨床分期2-3依西美坦來曲唑瑞寧得手術(shù)*Allred=ER強(qiáng)表達(dá)ACOSOG Z1031：三種AI新輔助治療療效相似90807060504030100MLMOMLMOMLMO2080706050403020100依西美坦來

11、曲唑瑞寧得CRPRCRPRCRPR臨床緩解率(%)保乳率(%)依西美坦來曲唑瑞寧得MO=Masttectomy only at baselineML=Marginal for LumpectomyEllis et al.Presented at 33rd SACBS 2010.MA.27研究起始依西美坦 vs.起始瑞寧得Goss,et al.Presented at 33th SABCS 2010.分層因素淋巴結(jié)陽性：+/-/未知輔助化療：是/否赫賽汀使用：是/否(2005年后)塞來昔布使用：是/否(2004年中止)阿司匹林使用：是/否(2004年中止)中位隨訪4.1年隨機(jī)阿那曲唑 5年依西美

12、坦 5年塞來昔布*3年安慰劑3年塞來昔布*3年安慰劑3年2004年：58%患者因心臟風(fēng)險(xiǎn)因素高而停止使用塞來昔布 n=1622*400mg bidMA.27：研究背景l(fā)瑞寧得與來曲唑已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者起始輔助內(nèi)分泌治療，而依西美坦沒有獲批，因此，MA.27研究旨在比較起始依西美坦與起始瑞寧得的療效與安全性l研究采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)，即統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定為在80%的把握度，雙側(cè)為0.05的情況下，HR=0.80，5年EFS從瑞寧得的87.5%提高到依西美坦的89.9%l研究主要終點(diǎn)：EFSl研究次要終點(diǎn)：OS/TTDR/對側(cè)乳腺癌事件/臨床骨折事件/乳腺密度/心血管事件/毒性/生活

13、質(zhì)量Goss,et al.Presented at 33th SABCS 2010.MA.27研究：主要終點(diǎn)EFS依西美坦與瑞寧得療效沒有差異Goss,et al.Presented at 33th SABCS 2010.1008060402000123456EFS事件概率(%)分層HR=1.02;95%CI=0.87-1.18;P=0.8537873789367436553487346131823190219022307237345652患者數(shù)瑞寧得依西美坦時(shí)間(年)瑞寧得事件數(shù)(%)依西美坦事件數(shù)(%)EFS343(9.1)350(9.2)2010 ASCO AI使用的指南推薦Burste

14、in HJ,et al.J Clin Oncol 2010;28:3784-3796.5.迄今尚未證明第三代芳香化酶抑制劑之間存在臨床上的療效差異。絕經(jīng)后患者如不能耐受其中某一AI，可換用他莫昔芬或其他的AI絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的四個(gè)問題1.AI是否已經(jīng)成為取代TAM的新標(biāo)準(zhǔn)？2.如何選擇正確的AI？療效數(shù)據(jù)的成熟性安全性3.如何為不同的患者選擇合適的治療策略？4.CYP2D6有怎樣的預(yù)測價(jià)值？總體上，AI的療效優(yōu)于TAM并未證明甾體類的療效優(yōu)于非甾體類絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的四個(gè)問題1.AI是否已經(jīng)成為取代TAM的新標(biāo)準(zhǔn)？2.如何選擇正確的A

15、I？療效數(shù)據(jù)的成熟性安全性3.如何為不同的患者選擇合適的治療策略？4.CYP2D6有怎樣的預(yù)測價(jià)值？數(shù)據(jù)成熟性的重要性l時(shí)間：乳腺癌是一種病程相對較長的腫瘤，因此，對于某治療，不僅要看其治療初期的療效，更應(yīng)關(guān)注其長期治療后是否仍然能帶給患者持久的獲益l療效指標(biāo)：“復(fù)發(fā)”是評估乳腺癌治療最具價(jià)值的指標(biāo)，可分為任何復(fù)發(fā)、孤立性局部復(fù)發(fā)、孤立性對側(cè)復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)等等，因此，對于某治療，不僅要看其DFS的獲益，更應(yīng)關(guān)注其對各種復(fù)發(fā)事件的獲益瑞寧得：唯一擁有10年中位隨訪時(shí)間的AICuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 16-1

16、8th June,2010.Mouridsen H,et al.Presented at 31th SABCS 2008.Jones SE,et al.Presented at 31th SACBS 2008.瑞寧得(ATAC)來曲唑(BIG1-98)依西美坦(TEAM)中位隨訪時(shí)間(月)瑞寧得：擁有最完整起始治療療效數(shù)據(jù)的AICuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 16-18th June,2010.Mouridsen H,et al.Presented at 31th SABCS 2008.Goss,et al.Presented at 33th SABCS 2010.無報(bào)告無報(bào)告BIG 1-98(76月)P=0.05來曲唑 vs.TAM風(fēng)險(xiǎn)降低復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)對側(cè)乳腺癌事件ATAC(10年)P=0.02P=0.003P=0.0002瑞寧得 vs.TAM風(fēng)險(xiǎn)降低TEAM(33個(gè)月)-11%(P=0.12)-19%(P0.03)無報(bào)告ATAC10年：瑞寧得顯著改善無病生存并體現(xiàn)出延續(xù)效應(yīng)Cuzick J.Pres