《絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療課件.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療課件.ppt（58頁珍藏版）》請在匯文網(wǎng)上搜索。

1、絕經(jīng)前前輔助內(nèi)分泌治助內(nèi)分泌治療的新思考的新思考-量體裁衣，量體裁衣，優(yōu)化策略化策略北京北京307醫(yī)院乳腺醫(yī)院乳腺腫瘤科瘤科王王濤濤1.乳腺癌乳腺癌診療新新時代：個體化走向精準治代：個體化走向精準治療n乳腺癌不是一種乳腺癌不是一種單一疾病，且其一疾病，且其發(fā)生生/發(fā)展與女性生理狀展與女性生理狀態(tài)相關相關我國乳腺癌中位我國乳腺癌中位發(fā)病年病年齡為4555歲發(fā)病病時60%以上以上處于于絕經(jīng)前狀前狀態(tài)nFan L,et al.Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):e279-89nH Burstein and A Goldhirsch,St Gallen 2007nhttp:/ L,

2、et al.Lancet Oncol 2014;15:e27989.3.我國乳腺癌患者中超我國乳腺癌患者中超過半數(shù)半數(shù)處于于絕經(jīng)前狀前狀態(tài)絕經(jīng)前絕經(jīng)后56%6167例乳腺癌(1990-2005)資料來源：上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院4.絕經(jīng)前乳腺癌前乳腺癌輔助內(nèi)分泌助內(nèi)分泌藥物物選擇lTAMlOFS+TAMlOFS+AI5.TAM是是經(jīng)典典藥物物6.2011EBCTCG薈萃分析萃分析他莫昔芬：他莫昔芬：絕經(jīng)前前輔助內(nèi)分泌治助內(nèi)分泌治療的的 金金標準準 他莫昔芬降低腫瘤復發(fā)和死亡風險的治療利益已確立1-31.EBCTCG Lancet 1998;351:14511467.2.EBCTCG Overv

3、iew,Lancet 2005;356:1687-1717.3.EBCTCG Lancet 2011;378:771-784.隨機、隨機、對照、前瞻性研究照、前瞻性研究入入組時間：1996-2005年年參與中心：參與中心：36個國家個國家/地區(qū)（地區(qū)（25%亞洲洲/中中東，28%拉丁美洲，拉丁美洲，47%歐洲歐洲/北美北美/澳洲澳洲/南非）南非）入入組病例：病例：6846例例ER陽性乳腺癌，陽性乳腺癌，89%為絕經(jīng)后患者后患者腫瘤狀況：瘤狀況：46%淋巴淋巴結(jié)陽性，陽性，52%腫瘤瘤2cm，7%腫瘤瘤5cm治治療方法：方法：5年年TAM治治療后一后一組停停藥，另一另一組繼續(xù)治治療至至10年年中

4、中位隨位隨訪時間：8年年評估指估指標：依從性、復：依從性、復發(fā)、死亡、死亡ATLAS 1隨機、隨機、對照、前瞻性研究照、前瞻性研究入入組時間：1991-2005年年參與中心：英國參與中心：英國176個中心個中心入入組病例：病例：6953例例ER陽性陽性(40%)或未或未知知(60%)乳腺癌乳腺癌治治療方法方法：5年年TAM治治療后一后一組停停藥，另一另一組繼續(xù)治治療至至10年年評估指估指標：依從性、復：依從性、復發(fā)、住院和死、住院和死亡亡aTTom 21.Lancet 2013;381:80516（2012年San Antonio 大會報告）2.J Clin Oncol.2013.3（2013

5、年ASCO第2篇大會報告）Dr.Richard Gray 他莫昔芬他莫昔芬10年年優(yōu)于于5年：年：ATLAS與與aTTom研究研究8.36th Annual SABCS Dec.14,2013.YR-3 Breast Cancer MortalityOSRR10年年 vs.5年年aTTom（n=6934 ER+/UK）10年年 vs.5年年ATLAS（n=10543 ER+/UK）10年年 vs.5年年ATLAS聯(lián)合合aTTom（n=17477 ER+/UK）10年年 vs.5年年ATLAS聯(lián)合合aTTom（n=17477 ER+/UK）5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77

6、-1.09)0.97(0.84-1.15)0.99(0.89-1.10)10+年0.75(0.63-0.90)0.71(0.58-0.88)0.75(0.65-0.86)0.84(0.77-0.93)總體0.88(0.74-1.03)0.83(0.74-0.94)0.85(0.77-0.94)0.91(0.84-0.97)p=0.007 p=0.1他莫昔芬他莫昔芬5年年 vs.10年年：乳腺癌：乳腺癌導致死亡率及致死亡率及OSp=0.0016 p=0.01 p=0.00004 p=0.001 p=0.0007 p=0.008pATLAS和和aTTom研究均表明研究均表明10年年TAM治治療療效

7、效優(yōu)于于5年；年；pATLAS研究研究納入入46%淋巴淋巴結(jié)陽性患者；陽性患者；p未能明確哪未能明確哪類患者能從患者能從10年年TAM治治療中更多中更多獲益。益。他莫昔芬他莫昔芬10年年優(yōu)于于5年：年：ATLAS與與aTTom研究研究9.關注不良事件關注不良事件ATLAS&aTTom報告告子子宮內(nèi)膜癌內(nèi)膜癌累累積風險3.1%VS1.6%子子宮內(nèi)膜癌內(nèi)膜癌發(fā)生率生率2.9%VS1.3%延延長TAM治治療，子，子宮內(nèi)膜死亡率內(nèi)膜死亡率增加增加延延長TAM治治療，肺栓塞，肺栓塞風險增加增加ATLAS顯示示缺血性心缺血性心臟疾病的疾病的風險降低降低ATLAS中中風發(fā)生率未增加生率未增加10.小小 結(jié)l

8、aTTom和ATLAS研究共同證實5年后持續(xù)三苯氧胺治療在隨后的年份中減低復發(fā)率：第5-6年作用不顯著，獲益主要出現(xiàn)在7年之后l三苯氧胺治療5年后持續(xù)三苯氧胺治療同時降低乳腺癌死亡率：第5-9年作用不顯著，10年之后風險降低25%l因此，三苯氧胺10年與不用三苯氧胺相比：-在第一個10年降低1/3的乳腺癌死亡風險-在第二個10年降低1/2的乳腺癌死亡風險Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.TAM仍是仍是經(jīng)典典藥物物治治療時間5-10年年12.絕經(jīng)前乳腺癌前乳腺癌輔助內(nèi)分泌助內(nèi)分泌藥物物選擇lTAMlOFS+TAMlOFS+AI13.絕經(jīng)前前ER+早期乳腺癌患者中

9、早期乳腺癌患者中GnRHa輔助治助治療地位的地位的薈萃分析萃分析16項臨床研究，床研究，9,022例患者例患者LHRHa vs.化化療LHRHa+他莫昔芬他莫昔芬 vs.化化療他莫昔芬他莫昔芬聯(lián)合合LHRHa的的優(yōu)勢化化療(他莫昔芬他莫昔芬)聯(lián)合合LHRHa的的優(yōu)勢中位隨中位隨訪時間：7.3年年入入組時間：1987 2001中位年中位年齡：43.6歲淋巴淋巴結(jié)陰性率：陰性率：31%T1：51%ER陽性率：陽性率：92%Cuzick et al.Lancet 2007;369:1711-1723.標準準輔助治助治療聯(lián)合合GnRHa顯著降低復著降低復發(fā)風險達達12%Cuzick et al.Lan

10、cet 2007;369:1711-1723.時間(年年)12%化化療他莫昔芬他莫昔芬+GnRHa(n=1370)化化療他莫昔芬他莫昔芬(n=1371)復復發(fā)率率(%)01234567891050010203040HR=0.8895CI0.77-0.99P=0.04標準準輔助治助治療聯(lián)合合GnRHa顯著降低復著降低復發(fā)后死亡后死亡風險達達15%時間(年年)5040302010002345678910復復發(fā)后的死亡率后的死亡率(%)化化療他莫昔芬他莫昔芬+GnRHa(n=1370)化化療他莫昔芬他莫昔芬(n=1371)HR=0.8595%CI=0.73-0.99P=0.0415%Cuzick e

11、t al.Lancet 2007;369:1711-1723.LHRHa薈萃分析萃分析總結(jié) 基于基于16項研究、研究、11906例例絕經(jīng)前前ER或或PR陽性乳腺癌女性患者陽性乳腺癌女性患者 LHRHa對HR陽性患者有效陽性患者有效 研究沒有按研究沒有按現(xiàn)代方式使用他莫昔芬代方式使用他莫昔芬 與與這些研究中使用的化些研究中使用的化療方案方案(大部分大部分為非蒽非蒽環(huán)類方案，所有方案，所有均均為非紫杉非紫杉類方案方案)一一樣有效有效 用于化用于化療后的后的40歲女性患者女性患者時有有較小的小的額外外獲益益LHRH Metaanalysis Group,Lancet,2007.卵巢功能抑制卵巢功能抑

12、制(OFS)如何走向精準醫(yī)如何走向精準醫(yī)療OFS選擇對象象獲益人群益人群?OFS使用使用時機機OFS最佳方案最佳方案聯(lián)合合TAM還是是聯(lián)合合AI？序序貫化化療還是化是化療同步？同步？18.乳腺癌乳腺癌風險類別n中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志.2015;25(9):641-703nHarbeck N,et al.Breast Care 2007;2:130134l自2005 St Gallen 共識定義后至今原則上保持未變19.35歲ER+乳腺癌患者乳腺癌患者僅化化療的復的復發(fā)風險相相對較高高nGoldhirsch A,et al.J Natl Cancer Inst Monogr.

13、2001;(30):44-51ER-,35yER+,35yER-,35yER+,35y0.51.01.52.0(n=670)(n=1112)(n=5849)(n=2233)復發(fā)風險比4個協(xié)作組試驗人群的結(jié)果匯總分析20.35 歲的的HR+乳腺癌患者內(nèi)分泌治乳腺癌患者內(nèi)分泌治療預后不良后不良nAhn SH,et al.J Clin Oncol.2007 Jun 10;25(17):2360-8.3550歲總生存生存(OS)疾病特異性生存疾病特異性生存(BCSS)*35歲輔助內(nèi)分泌治療(他莫昔芬)在非常年輕患者(2cm腫瘤分瘤分級-No.(%)特征特征無化無化療(N=949)既往化既往化療(N=1

14、084)全全組(N=2033)Q2N Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.T vs T+OFSN Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.Q2T vs T+OFST vs T+OFS vs E+OFS-在所有SOFT人群中，無論化療與否(5年BCFI 90%)N

15、Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.Q3T+OFS vs.T:乳腺癌復發(fā)相對風險降低19%(95%CI 0.63-1.03,p=0.09)E+OFS vs.T:乳腺癌復發(fā)風險相對降低36%(95%CI 0.49-0.83)-無化無化療人群(47%)N Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal

16、Breast Cancer.Q3“預后太好以致于無法比較差異!”事件數(shù)極少!(90%40歲;91%淋巴結(jié)(-);85%的腫瘤 2cm;41%組織學分級為1級)T vs T+OFS vs E+OFS T vs T+OFS vs E+OFS-既往化既往化療人群(53%)N Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.Q3既往化療人群中“E+OFS T+OFS T單藥”Francis et al,NEJM,2014Adapted from

17、SABCS 2014,FrancisQ3T vs T+OFS vs E+OFS 35歲女性女性350例例(11.5%)患者年患者年齡小于小于35歲該組中中94%的患者接受化的患者接受化療SOFT研究：研究：優(yōu)勢與不足與不足1.統(tǒng)計學假設過于樂觀2.入組患者危險度過低 預期3000例病人，783個DFS事件每年8%的事件發(fā)生率實際入組3066例病人，截至2010年10月，每年僅2%的事件發(fā)生率預期淋巴結(jié)陽性60%大部分患者40歲淋巴結(jié)陽性35%50歲:9.3%實際Francis PA,et al.N Engl J Med 2014.SOFT研究：研究：優(yōu)勢與不足與不足 此前此前OFS研究的不足研

18、究的不足納入化入化療導致致絕經(jīng)患者患者HR狀況不明或狀況不明或HR陰性患者陰性患者缺少缺少5年他莫昔芬年他莫昔芬對照照組SOFT研究的研究的優(yōu)勢通通過合理的合理的試驗設計，SOFT研究研究成功地避免了以上不足成功地避免了以上不足隨隨訪分析仍分析仍繼續(xù)：OS結(jié)果；果；監(jiān)測OFS聯(lián)合治合治療的的遠期不良反期不良反應；轉(zhuǎn)化性研究，化性研究，鑒別自自OFS中中獲益的特定人群，使益的特定人群，使獲益益/風險更更合理合理 SOFT研究的不足研究的不足SOFT試驗的的5年年DFS(67%)和和樣本量本量設計基于年基于年齡35歲患者患者入入組患者患者較試驗設計的年的年齡更大、復更大、復發(fā)風險更低更低導致致DF

19、S高于高于預期、此次分析的事件數(shù)期、此次分析的事件數(shù)統(tǒng)計學效力不足、學效力不足、OS分析不成熟分析不成熟(只只有有5%的死亡率的死亡率)，因此需要更，因此需要更長時間的隨的隨訪Francis PA,et al.2014 SABCS S3-08.NCCN:OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的地位nhttp:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.aspOFS在最新權威指南獲1 1類推薦34.St Gallen：OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療達成共識nCoates AS,et al.Ann Oncol.2015 Aug;26(8):15

20、33-46nhttp:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4511219/lPanel voting on each question are available in supplementary Appendix S2采用OFS時需考考考考慮慮因素因素因素因素35.OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的中國共識n中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識專家組.中國癌癥雜志.2015;25(9):755-6036.37.研究設計 入組患者E-3193E-3193絕經(jīng)前淋巴結(jié)陰性HR+小于等于3cm未經(jīng)TAM和化療治療SOFTSOFT絕經(jīng)前可手術的HR+未經(jīng)過化療或者化療后仍

21、未絕經(jīng)TEXTTEXT絕經(jīng)前可手術的HR+計劃OFS可以同時化療ABCSG-12ABCSG-12絕經(jīng)前I期，II期HR+計劃OFS未經(jīng)輔助化療38.研究設計 治療方案E-3193E-3193N=345TAM vs TAM+OFS5年SOFTSOFTN=2033TAM vsTAM+OFS5年TEXTTEXTN=2672Exe+OFS vsTAM+OFS5年ABCSG-12ABCSG-12N=1803TAM+ZOL vsAnastrozole+ZOL3年39.E-3193:入組相對低危的淋巴結(jié)陰性的患者，中位入組年齡 45歲，排除了需要化療的患者，這個研究的結(jié)果顯示出聯(lián)合OFS沒有顯著獲益。在SO

22、FT研究中相對低危的一組患者中的結(jié)果也反映出與E-3193一樣的結(jié)果。40.對于第一個于第一個“給誰用用”的的問題，指南推薦如下，指南推薦如下n高?；颊咴趦?nèi)分泌治療的基礎上，應當接受卵巢抑制劑治療，低危患者則不需要使用卵巢抑制劑n臨床分期II或III期的這部分患者的標準治療方案中含有輔助化療，這部分患者可以考慮在接受內(nèi)分泌治療的基礎之上加用卵巢抑制劑治療。n臨床分期為I或 II期的高?；颊吣壳暗臉藴手委熤斜煌扑]考慮使用化療，這部分患者也可以考慮再接受內(nèi)分泌治療的基礎上加用卵巢抑制劑。n臨床I期，不需要接受化療的患者，需要接受內(nèi)分泌治療，但是不需要接受卵巢抑制劑治療。n淋巴結(jié)陰性且原發(fā)灶小于1c

23、m的（T1a，T1b）患者，需要接受輔助內(nèi)分泌治療，但不需接受卵巢抑制劑治療。41.卵巢功能抑制卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準醫(yī)如何走向精準醫(yī)療OFS選擇對象象OFS使用使用時機機OFS最佳方案最佳方案聯(lián)合合TAM還是是聯(lián)合合AI？序序貫化化療還是化是化療同步？同步？獲益人群益人群?42.Trial NameTreatment PatternECOG 5188 INT-0101CAF goserelin(5ys)tamoxifenIBCSG VIIICMFgoserelin(18 months)ZIPPInitial treatment(surgery,radiotherapy,chemo

24、therapy)goserelin(2ys)GABG IV-B-93CMFgoserelin(2ys)EC-CMFgoserelin(2ys)PretoriaCMF depo-buserelinMAM 01 GOCSCMF goserelin(2ys)+tamoxifendoxorubicinCMF goserelin(2ys)+tamoxifenArriagadaadjuvant chemotherapy ovarian suppression(radiation-ablation or triptorelin 3ys)既往研究中既往研究中“化化療+OFS”為化化療后序后序貫OFSnGoel

25、 S,et al.Cochrane Database Syst Rev.2009 Oct 7;(4):CD004562nTevaarwerk AJ,et al.J Clin Oncol.2014 Dec 10;32(35):3948-5843.新新輔助化助化療同步或序同步或序貫諾雷得的國內(nèi)前瞻性研究雷得的國內(nèi)前瞻性研究nLi JW,Liu GY,et al.12014 SABCS.Publication Number:P1-12-02l隨機對照期研究，旨在評價化療期間GnRHa如何使用可減少卵巢早衰及對乳腺癌預后的影響-2009.2-2013.5期間，入組216例46歲，I-IIIA期絕經(jīng)前患

26、者Clinicaltrials.gov:NCT01712893HR+絕經(jīng)前乳腺癌患者同步治同步治療組（n=108）（諾雷得雷得3.6mg皮下注皮下注射一周后化射一周后化療）序序貫治治療組（n=108）（僅化化療）隨機 1：1諾雷得雷得+TAM，2-5y手術44.研究初步研究初步結(jié)果果l卵巢早衰無統(tǒng)計差異-同期組:8.7%(4/46)-序貫組:13.2%(7/53)P=0.37P=0.166與化療同步應用GnRHa未影響療效，且對卵巢早衰有一定保護作用45.SABCS2015P5-13-06GnRHa同步化同步化療改善年改善年輕乳腺乳腺癌患者新癌患者新輔助化助化療的的療效效Yoon TI,et

27、al.SABCS 2015 P5-13-06.2010.12-2014.9AMCBCC數(shù)據(jù)庫1.新輔助化療；2.40歲 化療+GnRHaN=116單純化療N=216基線特征GnRHa+CT(N=116)CT(N=216)P值診斷年齡(歲)323.88362.980.001臨床T分期(%)T19.513.90.409T262.963.0T327.623.1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(%)無轉(zhuǎn)移40.532.40.140轉(zhuǎn)移59.567.6組織學分級(%)1/258.662.50.861335.336.1未知6.11.4激素受體狀態(tài)(%)陰性46.639.40.205陽性53.460.6Her2/neu狀態(tài)(%)

28、無過表達73.371.30.283過表達18.124.1未知8.64.6化療方案(%)AC29.328.20.586ACT56.060.6其他14.711.146.激素受體陽性激素受體陽性腫瘤瘤臨床床療效效PEPI=術前內(nèi)分泌預后指數(shù)Yoon TI,et al.SABCS 2015 P5-13-06.GnRHa+CT(N=62)CT(N=131)P值No.%No.%臨床療效0.178CR+PR4674.28766.4SD+PD1625.84433.6有GnRHa有GnRHa有GnRHa無GnRHa無GnRHa無GnRHa25.718.625.522.225.913.1Ki67變化率全組HR+H

29、R-47.TEXT（Tamoxifen and EXemestane Trial）絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌nRegan MM,et al.Breast.2013 Dec;22(6):1094-100nPagani O,et al.N Engl J Med.2014 Jul 10;371(2):107-18l人群：應當在開始輔助時就接受OFS的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者l2003.11-2011.4間最終隨機入組2672例患者(調(diào)整目標為2639例)l中位年齡43歲，48%淋巴結(jié)陽性手術術后12周內(nèi)計劃OFS可進行化療(與與OFS同步同步)隨機*他莫昔芬20mg/d+OFS*，5

30、年(n=1015)依西美坦25mg/d+OFS*，5年(n=1014)注：*：在接受任何全身輔助治療前隨機 *：開始即使用GnRHa(triptorelin 3.75mg/28d)至少6個月，之后或卵巢切除或卵巢放療如患者進行化行化療，則GnRHa與之同步，與之同步，化療結(jié)束后，口服內(nèi)分泌藥物治療如不進行化療，GnRHa后6-8周開始口服內(nèi)分泌藥物治療(60%患者既往化療)48.SOFT（SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL）絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌nRegan MM,et al.Breast.2013 Dec;22(6):1094-100nFr

31、ancis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46l人群：（新）輔助化療后或單純手術后仍然處于絕經(jīng)前狀態(tài)的的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者l2003.12-2011.1間隨機入組3066例中位年齡43歲，35%淋巴結(jié)陽性lITT人群：2033例，中位隨訪67個月末次化末次化療后后8個月內(nèi)保持個月內(nèi)保持絕經(jīng)前狀前狀態(tài)進行隨機分組，而后而后給予予OFS手術無化無化療(47%)-絕經(jīng)前，術后12周內(nèi)(中位自手術時間1.8個月)既往既往化化療(53%)-接受化療并化療后仍為絕經(jīng)前（根據(jù)當?shù)卦u估的絕經(jīng)前水平）(中位自手術時間8.0個月)隨機*他莫

32、昔芬20mg/d+OFS*，5年(n=1015)依西美坦25mg/d+OFS*，5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于隨機前接受口服內(nèi)分泌治療藥物 *：GnRHa(triptorelin 3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放療分層49.TEXT&SOFT分析：接受化分析：接受化療亞組l依西美坦聯(lián)合OFS的5年BCFI絕對獲益：TEXT研究5.5%SOFT研究3.9%30%2cm，66%淋巴結(jié)陽性49%2cm，57%淋巴結(jié)陽性1008060402000123456BCFI(%)SOFT（既往化（既往化療）E+OFS(n=544)T+OFS(n=54

33、3)HR=0.82(0.60-1.12)86.1%82.2%1008060402000123456BCFI(%)TEXT（同步化（同步化療）E+OFS(n=806)T+OFS(n=801)HR=0.64(0.48-0.85)91.5%86.0%時間(年年)時間(年年)Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.50.卵巢功能抑制卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準醫(yī)如何走向精準醫(yī)療OFS選擇對象象OFS使用使用時機機OFS最佳方案最佳方案聯(lián)合合TAM還是是聯(lián)合合AI？序序貫化化療還是化是化療同步？同步？獲益人群益人群?51.52.OFS+TAMvs.OFS+AI：安全性比：安全性比較情況情況nJain S,et al.Oncology(Williston Park).2015 Jul;29(7):473-8lTEXT/SOFT合并合并分析的分析的3/4級不良