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1、心房顫動(dòng)的抗栓治療,心房顫動(dòng)的臨床分類和定義,房顫是一種以快速、無序心房電活動(dòng)為特征的室上性快速性心律失常。,房顫與栓塞,房顫持續(xù)48 h 即可形成左心房附壁血栓,左心耳是最見的血栓附著部位。左心房附壁血栓脫落可導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞,其中90% 是腦動(dòng)脈栓塞。10% 是外周動(dòng)脈栓塞或者腸系膜動(dòng)脈栓塞等。根據(jù)Framingham 研究的數(shù)據(jù)非心臟瓣膜病房顫引起腦栓塞發(fā)生率是對照組的5.6倍 心臟瓣膜病合并的房顫引起腦栓塞則是對照組的17.6 倍非心臟瓣膜病房顫患者每年栓塞事件發(fā)生率為5% 左右。是非房顫患者的2 7 倍,心房顫動(dòng)的抗栓治療,1）血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)評估：,1.房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)是連續(xù)的

2、和不斷變化的,對于房顫患者應(yīng)定期評估其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)；非瓣膜性房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評估方法：CHADS2 評分相對簡單,便于應(yīng)用,但其不足是對腦卒中低?；颊叩脑u估不夠細(xì)致。 CHA2DS2-VASc 評分對腦卒中低?；颊呔哂休^好的血栓栓塞預(yù)測價(jià)值。可更準(zhǔn)確地預(yù)測栓塞事件。房顫患者的生存曲線也與CHA2DS2-VASc 評分相關(guān),但與CHADS2 評分不相關(guān)。,CHADS2,CHA2DS2-VASc,1.血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評估,CHA2DS2-VASc評分對腦卒中低危患者具有較好的血栓栓塞預(yù)測價(jià)值,2.抗凝出血危險(xiǎn)評估(HAS-BLED 評分):,注:高血壓定義為收縮壓160 mmHg; 肝功能異常定義為慢性

3、肝病(如肝纖維化)或膽紅素2 倍正常值上限,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶3 倍正常值上限;腎功能異常定義為慢性透析或腎移植或血清肌酐200 mol/ L;出血指既往出血史和/ 或出血傾向;國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)值易波動(dòng)指INR 不穩(wěn)定,在治療窗內(nèi)的時(shí)間60%;藥物指合并應(yīng)用抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥,3.血栓栓塞危險(xiǎn)分層和抗凝出血危險(xiǎn)總結(jié),從房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)分層和抗凝出血危險(xiǎn)評估可以看出,出血和血栓具有很多相同的危險(xiǎn)因素,出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也高,這些患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大。 因此, 只要患者具備抗凝治療的適應(yīng)證CHA2DS2-VASc 評分2)仍應(yīng)進(jìn)行抗凝治療,而不

4、應(yīng)將HAS-BLED 評分增高視為抗凝治療的禁忌證。對于HAS-BLED 評分3 的患者,應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆因素,并在開始抗凝治療之后加強(qiáng)監(jiān)測。若服用華法林,應(yīng)盡量保證INR 在有效治療窗內(nèi)的穩(wěn)定性。,2）抗栓藥物選擇:,預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的藥物包括抗凝和抗血小板類；經(jīng)典的抗凝藥物是維生素K 拮抗劑華法林,其在房顫患者腦卒中一級與二級預(yù)防中的作用已得到多項(xiàng)臨床研究肯定。NOAC 有用藥方法簡單、大出血風(fēng)險(xiǎn)少等特點(diǎn)。口服抗血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷。普通肝素或低分子肝素為靜脈和皮下用藥,一般用于華法林開始前或停用華法林期間的短期替代抗凝治療。,一、抗血小板藥物,阿司匹林

5、預(yù)防房顫患者腦卒中的有效性遠(yuǎn)不如華法林,雖然薈萃分析提示阿司匹林可使房顫患者發(fā)生腦卒中的相對危險(xiǎn)度較安慰劑降低19%,但目前為止只有一項(xiàng)隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可有效減少房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。 阿司匹林的優(yōu)點(diǎn)是服藥方法簡單,但血栓風(fēng)險(xiǎn)較低的房顫患者應(yīng)用阿司匹林治療的獲益并不明顯,且阿司匹林不能有效預(yù)防嚴(yán)重腦卒中 。75 歲的房顫患者服用阿司匹林不能有效減少血栓栓塞事件,而出血的風(fēng)險(xiǎn)與年輕患者相比明顯增加。服用阿司匹林的建議劑量為75 150 mg/ d,因增加劑量并不增加其療效,但不良反應(yīng)增加。不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用,因其抗凝作用并不優(yōu)于華法林單獨(dú)應(yīng)用, 而出血風(fēng)險(xiǎn)卻明顯增加。氯吡格雷

6、也可用于預(yù)防血栓事件,臨床多用75 mg 每日1 次頓服,優(yōu)點(diǎn)是不需監(jiān)測INR,但預(yù)防腦卒中的效益遠(yuǎn)不如華法林。氯吡格雷與阿司匹林合用預(yù)防腦卒中的作用也不如華法林,雖然與單用阿司匹林(75 100 mg/ d)相比可減少腦卒中28%,但大出血的風(fēng)險(xiǎn)增加57%。,二、口服抗凝藥物,一般而言,如無禁忌證,CHA2DS2-VASc 評分2 的房顫患者需華法林或NOAC 治療,CHA2DS2-VASc 評分為0 分者不需抗凝和抗血小板治療,而CHA2DS2-VASc 評分為1 分者建議選用口服抗凝藥物(華法林或NOAC)或阿司匹林治療,也可不進(jìn)行抗栓治療。,二、口服抗凝藥物,一般而言,如無禁忌證,CH

7、A2DS2-VASc 評分2 的房顫患者需華法林或NOAC 治療,CHA2DS2-VASc 評分為0 分者不需抗凝和抗血小板治療,而CHA2DS2-VASc 評分為1 分者建議選用口服抗凝藥物(華法林或NOAC)或阿司匹林治療,也可不進(jìn)行抗栓治療。,1.華法林,華法林在中國的使用率非常低，在房顫患者中不超過10，導(dǎo)致華法林在臨床中治療率較低的原因 包括：治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物相互作用、需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測等。但是，更重要的原因是臨床醫(yī)生往往高估了華法林的出血危險(xiǎn)，而對華法林抗凝作用的重要性認(rèn)識不足。,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 華法林有很強(qiáng)的水溶性,口服經(jīng)胃腸道迅速吸收,生物利用度100%?？?/p>

8、服給藥后90 min 達(dá)血藥濃度峰值,半衰期36 42 h。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98% 99%。主要在肺、肝、脾和腎儲(chǔ)積。經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)代謝,代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。 當(dāng)開始使用華法林治療使活化抗凝蛋白C 和S水平減少并且在促凝血因子未下降以前,血液中的促凝和抗凝平衡被打破從而發(fā)生短暫的凝血功能增強(qiáng)。,華法林藥理作用特點(diǎn),凝血因子、X需經(jīng)過1一羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林通過抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物(維生素K環(huán)氧化物)的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用 。羧基化能夠促進(jìn)凝血因子結(jié)合到磷脂表面，進(jìn)而加速血液凝固；而華法林抑制羧基化過程。此外，華法林還因可

9、抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素C和S的羧化作用而具促凝血作用。華法林的抗凝作用能被維生素K拮抗。,華法林抗凝作用監(jiān)測a抗凝強(qiáng)度：華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR 2030，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。不建議低強(qiáng)度INR20的抗凝治療。對照研究提示INR20時(shí)房顫并發(fā)卒中的危險(xiǎn)明顯增加。b.初始劑量：隨華法林劑量不同口服27 d后出現(xiàn)抗凝作用；建議中國人的初始劑量為13 mg可在24周達(dá)到目標(biāo)范圍。如果需要快速抗凝，如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5 d以上，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2 d以上時(shí)，停用普通肝素或低分子肝素。,

10、c.監(jiān)測指標(biāo):PT 是最常用于監(jiān)測華法林抗凝強(qiáng)度的指標(biāo);d.監(jiān)測頻率:首次服用華法林后2 3 d 監(jiān)測INR,住院患者口服華法林2 3 d 后開始每日或隔日監(jiān)測INR,直到INR 達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后,根據(jù)INR 結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1 周監(jiān)測1 次,根據(jù)情況可延長,出院后可每4 周監(jiān)測1 次。門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測1 次,當(dāng)INR 穩(wěn)定后,可以每4 周監(jiān)測1 次;服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3 個(gè)月監(jiān)測1 次INR,e.華法林劑量調(diào)整初始劑量治療1周INR 不達(dá)標(biāo)時(shí),可按照原劑量5% 20%的幅度調(diào)整劑量并連續(xù)(每35 d)監(jiān)測INR,直至其達(dá)到目標(biāo)值(INR 2

11、3);一次INR 輕度升高或降低可以不急于改變劑量,但應(yīng)尋找原因,并在短期內(nèi)復(fù)查。如果兩次INR 位于目標(biāo)范圍之外應(yīng)調(diào)整劑量?？缮呋蚪档驮瓌┝康?% 20%,調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測。,INR異常和(或)出血時(shí)的處理,2.新型口服抗凝藥,一） NOAC與華法林對比,NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服藥，部分通過腎臟清除，腎功能不全患者需要減量。達(dá)比加群酯是前體藥，生物利用度較低，因此藥物吸收或清除過程中的變化就引起血藥濃度波動(dòng)。NOAC與其他藥物相互作用很少，但與細(xì)胞色素P450 3A4和P一糖蛋白的強(qiáng)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)禁忌或謹(jǐn)慎。（表1）,二）藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),2)與

12、藥物和食物相互作用,目前所知與NOAC存在相互作用的藥物很少，但是仍需密切關(guān)注合并用藥。與NOAC存在相互作用的藥物主要通過P一糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體、細(xì)胞色素P450 3A4兩個(gè)途徑(表2)。阿哌沙班主要以原型清除，受細(xì)胞色素P450 3A4影響很少。依度沙班受細(xì)胞色素P450 3A4影響也較少。在中國合并應(yīng)用中藥的患者較多，目前還不清楚中藥是否與NOAC存在相互作用，聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎。,與藥物相互作用,多種抗心律失常藥物對P一糖蛋白有影響：e.g. 維拉帕米平片與達(dá)比加群酯同服，使達(dá)比加群酯的血藥濃度增加180，但服藥間隔超過2 h則影響不大。維拉帕米緩釋片使達(dá)比加群酯血藥濃度增加60，與依度沙班也存

13、在類似的相互作用。達(dá)比加群酯不能與決奈達(dá)隆同服，胺碘酮輕微增加達(dá)比加群的血藥濃度，但是無需調(diào)整劑量。NOAC與其他抗血小板、抗凝及非甾體類藥物也會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其需要注意NOAC與雙聯(lián)抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用。,與食物相互作用,與空腹服藥相比，進(jìn)食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，因此利伐沙班應(yīng)與餐同服。達(dá)比加群酯的吸收受到胃腸道酸性環(huán)境的影響，抑酸藥物可能輕微降低其生物利用度，但無臨床意義。,三）NOAC與凝血檢測,服用NOAC無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測。 但是在某些特殊情況下可能需要定量評價(jià)NOAC的抗凝作用，如急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過量等。 NOAC對凝血指標(biāo)影響的最大

14、程度出現(xiàn)在其到達(dá)血漿峰濃度時(shí)，大約在服藥后24 h。此外，應(yīng)該估算不同患者NOAC的半衰期，如不同腎臟功能患者的達(dá)比加群半衰期差異很大。需要注意的是，明確服藥時(shí)間與凝血指標(biāo)的采血時(shí)間十分重要。,四）NOAC的適應(yīng)證和劑量推薦,1)NOAC的適應(yīng)證 所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予NOAC，但還需考慮腎功能、患者依從性等實(shí)際問題。在充分評估出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，建議CHADS2，評分1分以上的患者均可選擇NOAC。2)NOAC的禁忌證 存在藥物過敏史、嚴(yán)重腎功能異常或肝功能異常、合用具有明顯相互作用的藥物、活動(dòng)性出血的患者均為NOAC的禁忌證。,3期臨床研究中NOAC均與調(diào)整劑量華法林(INR 2

15、3)進(jìn)行了非劣效比較，其中達(dá)比加群酯和依度沙班的研究有2個(gè)劑量組。所有研究均入選了伴有至少一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜病房顫，但人選患者的危險(xiǎn)評分略有差異，利伐沙班和依度沙班研究中房顫患者的平均評分較高。4項(xiàng)研究均證實(shí)NOAC預(yù)防血栓栓塞事件的作用至少不劣于華法林,3)劑量推薦,1達(dá)比加群酯：150 mg bid 適用于出血危險(xiǎn)低的患者。 110 mg、bid適用于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如：HASBLED評分3分、年齡75歲、中度腎功能不全(CrCl 3050 mWmin)、聯(lián)用相互作用的藥物等。2利伐沙班：建議多數(shù)患者20mg qd。 下列患者可選擇15mg qd：高齡、HASBLED評分3分、C

16、rCl 3049 mlmin的患者；CrCl 1529 mlmin患者，抗凝治療應(yīng)慎重，如需要可給予15mg qd。3阿哌沙班：推薦劑量是5mg bid，滿足以下情況中任意2項(xiàng)的患者，推薦使用阿哌沙班2.5mg bid：年齡80歲；體質(zhì)量60 kg；血清肌酐1326 umoLL。,4）NOAC藥物過量或漏服,1漏服：漏服后不建議劑量加倍。對于每天1次給藥的NOAC，如果發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時(shí)間大于12 h，補(bǔ)服1次劑量，6 h，補(bǔ)服1次，6 h，按下次服藥時(shí)間服用。如患者不確定是否服藥：對于每天1次給藥的NOAC，服用當(dāng)日劑量，次日按原計(jì)劃服用；每天2次給藥的NOAC，按下次服藥時(shí)間給藥。2過量：如患者誤服雙倍劑量，每天1次給藥的NOAC，次日正常服用；每天2次的NOAC，跳過當(dāng)日第2次劑量，次日按原劑量服用。如服藥過量時(shí)，應(yīng)該根據(jù)劑量給予相應(yīng)的處理，可能需要住院監(jiān)測或者采取緊急措施。藥物過量會(huì)導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。 處理原則首先要評估是否有出血。處理：(1)服藥后短期內(nèi)可給予口服活性炭(常規(guī)劑量3050 g)以減少吸收。(2)可疑過量時(shí)，可檢測有關(guān)凝血指標(biāo)。(3)目前沒有針對NOAC的