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1、乳腺癌的內(nèi)分泌治療,內(nèi)容簡介,一、乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史、依據(jù)二、內(nèi)分泌治療的分類三、內(nèi)分泌治療方案的選擇,一、乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史,1896年Beatson報道2例絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在接受雙側(cè)卵巢切除手術(shù)后病情緩解。二十世紀(jì)中期，較多采用內(nèi)分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）切除治療晚期乳腺癌。內(nèi)分泌治療的迅速發(fā)展是在激素受體被發(fā)現(xiàn)（19591966）之后，使乳腺癌的內(nèi)分泌治療能有目的的選擇，并可預(yù)測療效。1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市。,乳腺癌內(nèi)分泌治療依據(jù),乳腺組織的生長依賴于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進入細胞內(nèi)，促進細胞生長并表達出孕激素受體。雌孕激素受體在腫瘤中的存在可以預(yù)測腫瘤對

2、激素治療的反應(yīng)。體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細胞增長的主要因素，內(nèi)分泌治療的目的就是降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平。大約有2/3的絕經(jīng)后乳癌病人雌激素和/或孕激素受體表達陽性，對激素治療敏感。有效的病人緩解時間較化療長，且不良反應(yīng)輕。,二、內(nèi)分泌治療的分類,1、非藥物治療： （1）手術(shù) 切除卵巢、腎上腺、垂體 （2）放療 照射雙側(cè)卵巢2、藥物治療： 雌激素受體拮抗劑 芳香化酶抑制劑 LH-RH類似物,1、非藥物治療（1）手術(shù),手術(shù)方法有三種：雙側(cè)卵巢切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)、腦垂體切除術(shù)。腎上腺切除術(shù)及腦垂體切除術(shù):絕經(jīng)后和已切除卵巢的婦女。進一步降低雌激素的水平。目前已被芳香化酶抑制類藥

3、物取代而極少使用。雙側(cè)卵巢切除術(shù):絕經(jīng)前或絕經(jīng)后1年以內(nèi)的患者療效較好，對35歲以下年輕患者療效較差。,卵巢切除,手術(shù)切除卵巢可迅速改變絕經(jīng)前病人的內(nèi)分泌狀態(tài)，減低內(nèi)源性雌激素水平。,放療去勢主要優(yōu)勢在于可以使患者避免手術(shù)，但其療效不如雙側(cè)卵巢切除術(shù)。放療去勢的效果與放射劑量以及患者的年齡相關(guān)?；颊咔闆r相同的條件下，即使是相同標(biāo)準(zhǔn)放射劑量和放療操作程序也不一定能達到相應(yīng)的去勢效果。曾有報道，接受放療去勢的患者中約有13%的人會恢復(fù)月經(jīng)，而在年輕患者中比例更高達35%。另外與雙側(cè)卵巢切除術(shù)相比，放射去勢后患者的雌激素水平下降速度比較緩慢。此外盆腔放療后會產(chǎn)生長期的放射不良反應(yīng)，這些都限制了放射去

4、勢的應(yīng)用。,1、非藥物治療（2）放療去勢,非藥物治療與藥物治療的比較,手術(shù)和放射去勢并發(fā)癥較多，患者身心創(chuàng)傷比較大。藥物去勢并發(fā)癥較少，且抑制卵巢的功能為可逆性的，不會給患者帶來很大的心理創(chuàng)傷。目前，手術(shù)和放射去勢有逐漸被TAM及LHRH類藥物所代替的趨勢。,2、藥物治療,20世紀(jì)70年代三苯氧胺（TAM）的問世成為乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療新的里程碑。20世紀(jì)90年代第三代芳香化酶抑制劑(AI)的問世則使乳腺癌內(nèi)分泌治療進入了一個新時代。,根據(jù)作用機制可分為三類,（1）選擇性雌激素受體調(diào)變劑（SERMs）與雌激素競爭激素受體（2）芳香化酶抑制劑（AIs）；減少體內(nèi)雌激素的濃度。（3）卵巢去勢：促性

5、腺激素釋放激素（LH-RH）類似物 減少體內(nèi)雌激素的濃度。,（1）選擇性雌激素受體調(diào)變劑SERMs,是目前應(yīng)用最多的內(nèi)分泌治療方法，廣泛應(yīng)用于各期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療。它能與雌激素競爭激素受體，阻斷雌激素相關(guān)基因的表達，使癌細胞維持在 G1 （合成前期），從而減慢細胞的分裂和生長。 SERMs 分為三類：,（）雌激素衍生物，如三苯氧胺；（）其他非甾體復(fù)合物，如雷洛昔芬（ raloxifene ）、屈洛昔芬；因這幾種新藥療效均不優(yōu)于三苯氧胺，故不常用。（）甾體類復(fù)合物，具有極高的抗雌激素作用，如氟維司群,SERMs最常用的是TAM（三苯氧胺），該藥從70年代已作為絕經(jīng)前、后乳腺癌的輔助治療而廣泛

6、應(yīng)用于臨床。TAM還能調(diào)節(jié)細胞信號誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，如蛋白激酶 C 、鈣調(diào)節(jié)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子 、原癌基因 c-myc 、胱門蛋白酶、細胞分裂素等。 TAM不僅能與雌激素競爭激素受體，還具有類似雌激素作用。對ER陽性患者有效率可達60，對ER陰性患者有效率低于10。,三苯氧胺的優(yōu)點,TAM還有減少對側(cè)乳腺癌發(fā)生的作用。另外，TAM還有其他一些有益作用，因為其具有選擇性雌激素樣作用，從而能減少絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生；還可調(diào)節(jié)血脂，從而降低絕經(jīng)后婦女心血管疾患的發(fā)生率。,三苯氧胺的應(yīng)用與副作用,TAM作為低毒性的內(nèi)分泌一線用藥，一般不主張與其他內(nèi)分泌治療合用。推薦劑量為10mg，每日2次

7、。TAM較常見的不良反應(yīng)為潮熱和陰道分泌物增加，還有血栓栓塞（約3）和白內(nèi)障等。TAM另一較為嚴重的不良反應(yīng)是引起子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生（約0.5），建議長期服用TAM的患者，每年至少進行12次子宮B超或內(nèi)膜活檢。,TAM為絕經(jīng)前乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療藥物。雖然TAM作為絕經(jīng)后患者標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療藥物的地位，受到第三代芳香化酶AI的挑戰(zhàn)，但是它仍是目前全球使用最廣泛的輔助內(nèi)分泌藥物。根據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，TAM輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)時間仍為 10年。,枸櫞酸托瑞米芬（法樂通、TOR）,是TAM的氯化物，因它有一個氯原子側(cè)鏈，因此對子宮內(nèi)膜及肝臟（脂肪肝）影響較小。已接受TAM治療的乳腺癌患者再接受法樂

8、通治療其有效率僅為5，表明兩藥有交叉耐藥性。目前在乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療方面，更偏向于使用TAM。目前 托瑞米芬在乳腺癌的輔助治療研究主要集中在絕經(jīng)后患者當(dāng)中。兩藥在絕經(jīng)后晚期乳腺癌的治療中有相等的療效和副作用發(fā)生率，法樂通并不優(yōu)于TAM。臨床應(yīng)用劑量：60mg次日。,氟維司群 （Fulvestrant）,用于抗雌激素療法治療無效、雌激素受體呈陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的治療。對芳香酶抑制劑和他莫昔芬耐藥的患者有效。 氟維司群阻斷雌激素與受體結(jié)合。氟維司群與ER有較高親和力，能與、外源性雌激素競爭結(jié)合雌激素受體，因為其較長的側(cè)鏈和甾體類的結(jié)構(gòu)可以影響 ER 受體的二聚體化，從而抑制了 ER 和 D

9、NA 的結(jié)合。同時它還能誘導(dǎo)氟維司群-ER復(fù)合物的降解，使細胞上的ER下調(diào)。,氟維司群,在美國、巴西和歐洲，氟維司群已經(jīng)被批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線內(nèi)分泌治療。氟維司群至今還未在中國上市。將來，氟維司群有可能成為除三苯氧胺和 AIs 以外另一種絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療藥物。用量用法： 阿斯利康，肌肉注射藥物，每月一次，250mg/5ml/支 /11000 元不良反應(yīng)：胃腸功能的紊亂。,芳香化酶與乳腺癌,芳香化酶：是細胞色素P450酶的一種，是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)出產(chǎn)生雌激素的關(guān)鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮。 絕經(jīng)后

10、婦女體內(nèi)雌激素的來源主要來自腎上腺分泌的膽固醇轉(zhuǎn)化而成。此外，可以來自脂肪、肌肉組織，正常及腫瘤的乳腺組織所含有的雄烯二酮轉(zhuǎn)化成雌酮及雌二醇，而在此轉(zhuǎn)化過程中，芳香酶起著重要作用。約70病人的腫瘤組織中芳香化酶的活性高于周圍組織，說明腫瘤內(nèi)也有雌激素的合成。而且有研究顯示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的區(qū)域發(fā)生的。,芳香化酶抑制劑能阻斷9598的芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。其降低水平與作腎上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制劑又稱“ 藥物腎上腺切除”。,芳香化酶抑制劑的分類,可逆的非甾體類： 氨魯米特（第一代） 來曲唑（弗?。?阿那曲唑（瑞寧得）（第三代）不可逆的甾體類： 福美司坦（蘭

11、他?。ǖ诙?依西美坦（阿諾新）（第三代）,第一代的代表藥物氨魯米特(AG),AG主要應(yīng)用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌，AG治療ER陽性乳腺癌有效率可達5060，ER陰性有效率可達14，AG對骨轉(zhuǎn)移較TAM好，軟組織療效不如TAM。對TAM治療失敗后用作二線治療者有效率達50。將AG和TAM合用于絕經(jīng)后早期乳腺癌，并不能提高臨床療效。推薦劑量250mg每日24次AG的主要副作用是疲乏、煩躁、惡心、嘔吐。因其對芳香化酶抑制的選擇性不高，還有干擾腎上腺皮質(zhì)激素的合成的缺點，因而臨床應(yīng)用受限。,第二代芳香化抑制劑福美司坦（FMT）,亦稱蘭他隆，對芳香化酶相對抑制強度為AG的60倍，對絕經(jīng)后晚期乳腺癌有效率

12、達2339。一般作為二線治療藥物。250mg，深部肌注，每2周1次，不良反應(yīng)輕，適用于絕經(jīng)后長期治療。缺點需經(jīng)肌注給藥，部分患者在給藥部位有疼痛、紅腫、硬結(jié)、感染。,包括來曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞寧得），屬非甾體類芳香化酶抑制劑。但其具有高選擇性的特點，尤其是不影響糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素的功能，故應(yīng)用時不需加腎上腺皮質(zhì)激素。,可逆的非甾體類第三代芳香化酶抑制劑,【適應(yīng)癥】治療絕經(jīng)后雌激素或孕激素受體陽性，或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。 【用法用量】每日2.5mg,每日一次【不良反應(yīng)】雌激素減少引起的藥理作用【禁忌癥】對活性物質(zhì)和/或任意輔料過敏，處于絕經(jīng)

13、前雌激素正常分泌狀態(tài)；妊娠期；哺乳期?！咀⒁馐马棥磕I功能不全謹慎?！靖喂δ懿蝗繃乐馗喂δ懿蝗幕颊撸瑖烂苡^察。【妊娠期和哺乳期用藥】禁用于妊娠期及哺乳期婦女。,來曲唑（弗隆， Letrozole ）,來曲唑（弗?。?將弗隆與他莫昔芬（TAM）分別作為治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線藥物，通過隨機、雙盲研究比較了二者的療效。1年及2年生存率數(shù)據(jù)顯示，弗隆在提高生存率方面優(yōu)于TAM，二者存在顯著性差異（p0.02）。5年資料顯示：首選服用弗隆患者的無進展生存人數(shù)幾乎是首選TAM患者的兩倍。（p=0.011）。無論患者病變位置是位于軟組織、骨骼還是內(nèi)臟，無論患者以前是否接受過抗雌激素治療，無論患者對雌激

14、素和孕激素的受體狀況如何，弗隆較TAM治療有效率提高78%；而至病情進展的危險性小30%（p=0.0001）。弗隆能明顯延緩病情進展，使患者生存中位時間達到9.4個月，而TAM僅為6.0個月。(p=0.0001)。,阿那曲唑（瑞寧得）,適應(yīng)證：適用于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的治療。用法用量：成年人(包括老年人)：每日一次，每次1片。腎功障礙：輕度至中度腎損害不用調(diào)整劑量；肝功障礙：輕度肝損害不用調(diào)整劑量。,依西美坦（阿諾新， Exemestane）,與其他的芳構(gòu)化酶抑制劑相比，依西美坦具有以下特點；1）本品與來曲唑、阿那曲唑等可逆性芳構(gòu)化酶抑制不同，它和芳構(gòu)化酶的結(jié)合是不可逆的，2）對芳構(gòu)化酶

15、的選擇性高，抑制作用強，它競爭性且時間依賴性地抑制此酶的活性，且不抑制5-還原酶的活性，也不與性激素受體結(jié)合。 1999年通過FDA。2000年3月在美國、英國、加拿大及多個歐洲國家上市，已成為治療晚期乳腺癌的二線藥物。,適應(yīng)證：用于經(jīng)治療后，其病情仍有進展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。 用法用量： 25mg，每日1次，飯后服用，輕度肝腎功能不全者不需要調(diào)節(jié)給藥劑量不良反應(yīng)：惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其次文獻報道還有高血壓、抑郁、焦慮、呼吸困難、咳嗽。其他還有淋巴細胞計數(shù)下降，肝功能指標(biāo)（如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等）異常等。在臨床試驗中，只有3%的病人由于不良

16、反應(yīng)終止治療，主要在依西美坦治療的前10周內(nèi)，由于不良反應(yīng)后期終止治療者不常見（0.3%）。,依西美坦（阿諾新）,（3）LH-RH類似物,此類藥物通過競爭性與垂體前葉的LH-RH受體結(jié)合，減少LH和FSH的分泌，從而使卵巢分泌雌激素下降。絕經(jīng)前患者應(yīng)用LH-RH類似物可使雌激素水平降低到絕經(jīng)后水平，而此過程是可逆的，對骨質(zhì)疏松和心血管系統(tǒng)等副作用比卵巢切除輕。所以，LH-RH類似物目前已基本成為絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期激素依賴性患者不可逆性卵巢切除的替代療法。 戈舍瑞林（Zloadex、諾雷德），于 2002年被美國 FDA 批準(zhǔn)用于絕經(jīng)前晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療。,25屆ESMO大會報告：淋巴結(jié)陽性、受體陽性絕經(jīng)前的早期乳癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似,戈舍瑞林（Zloadex、諾雷德）,目前臨床應(yīng)用較多LH-RH類似物的是戈舍瑞林（goserelin）商品名諾雷德（Zoladex）。該類藥物主要用于絕經(jīng)前晚期乳腺癌，特別是ER和(或)PR陽性者。用法：3.6mg,每28天皮下注射1次。不良反應(yīng)：可逆性停經(jīng)；停經(jīng)綜合癥，如潮熱、陰道干澀、性欲減退等；較少發(fā)生：腦病突變、惡心、白細胞減少。,