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1、第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Chapter 35Adrenocortical Hormones,廣東醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 吳鐵,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocortical Hormones,簡介,1. 生理來源,3. 藥用制劑: 用皂苷元人工半合成,2. 化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,1.腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源,球狀帶15%: 鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone,束狀帶78%: 糖皮質(zhì)激素: 氫化可的松、 可的松g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone,網(wǎng)狀帶7%: 性激素sex hormones,髓質(zhì): 釋

2、放腎上腺素,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物是指具有腎上腺皮質(zhì)激素相似或相同生物活性的藥物。它們在臨床上有廣泛的用途，有時甚至是挽救瀕?；颊呱闹匾侄危灿性S多不良反應(yīng)，使用時應(yīng)謹(jǐn)慎。 The adrenal cortex produces a family of steroid hormones classified as mineralocorticoids (for example, aldosterone), glucocorticoids (such as hydrocortisone & cortisone), and adrenal androgens.,2. 化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,生理

3、功能基團(tuán),糖皮質(zhì)激素 與鹽皮質(zhì)激素 區(qū)別,構(gòu)效關(guān)系：抗炎作用增強(qiáng)水鹽作用減弱,Structural formulas of commonly used corticoteroids,3. 藥用制劑: 用皂苷元人工半合成,為了提高糖皮質(zhì)激素的臨床療效，藥學(xué)工作者對甾核的結(jié)構(gòu)進(jìn)行不斷改造，已獲得了多種新型高效的藥物。 臨床常用的糖皮質(zhì)激素多為用皂苷元人工半合成,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素（GCS),糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids, GC）類藥物，作用廣泛，與劑量密切相關(guān)。 在生理劑量下主要影響物質(zhì)代謝過程，如糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝等。 超生理劑量的glucoco

4、rticoids有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用，但超生理劑量glucocorticoids會對機(jī)體造成許多不良反應(yīng)，這是由于glucocorticoids對機(jī)體物質(zhì)代謝的影響造成的。,【生理效應(yīng)與對物質(zhì)代謝的影響】,生理劑量，主要影響物質(zhì)代謝過程,1. 糖代謝： 升高血糖,2. 蛋白質(zhì)代謝： 抑制蛋白質(zhì)合成,3. 脂肪代謝： 促進(jìn)脂肪分解，重新向心分布,4. 核酸代謝 ：誘導(dǎo)合成某種特殊的mRNA，轉(zhuǎn)錄出一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì),5. 水和電解質(zhì)代謝：鹽皮質(zhì)激素樣作用，可保鈉排鉀。,6. 對抗應(yīng)激環(huán)境和惡性刺激的適應(yīng)作用,【藥理作用】,超生理劑量（大劑量）,1. 抗炎作用 （最

5、主要、最重要）,作用特點：,(1) 作用強(qiáng)大(2) 抑制各種原因炎癥(3) 抑制炎癥不同階段,表現(xiàn)為：增強(qiáng)機(jī)體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng),炎癥過程與GCS抗炎作用環(huán)節(jié)：,病因：物理、化學(xué)、生物、免疫,細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì),病理：毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞潤和吞噬癥狀：紅、腫、熱、痛（炎癥急性期）,細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì),病理：毛細(xì)血管增生、纖維化和肉芽組織形成癥狀：組織粘連、瘢痕形成 炎癥后遺癥（炎癥后期）,GCS,GCS,炎癥介質(zhì)：細(xì)胞活化,血管擴(kuò)張,滲出 急性炎癥 白三?。↙T) 前列腺素（PG) 緩激肽 血小板活化因子（PAF) NO,細(xì)胞因子：決定炎癥性質(zhì)與持續(xù)時間 慢性炎癥

6、白介素1（IL-1) 腫瘤壞死因子（TNF- ) 巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) IL-3,4,5,6,8,1.抗炎作用,炎癥早期：可減輕的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤和吞噬等反應(yīng)，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀； 炎癥后期：可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。,必須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過程，故glucocorticoids在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機(jī)體的防御和修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合 。,作用機(jī)制：,

7、Glucocorticoids的大部分作用是通過與細(xì)胞質(zhì)中的glucocorticoid受體(GR)結(jié)合，經(jīng)過復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加或減少靶基因的表達(dá)來實現(xiàn)的,Fig. 35-3 The glucocorticoid receptor.,Fig. 35-4 The molecular mechanisms of the action of glucocorticoid.,Glucocorticoids抗炎作用機(jī)制,(1) GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)GCS受體(GR)結(jié)合;,(2) 未活化GR-HSP90與GCS結(jié)合后,釋放HSP90而活化從而進(jìn)入細(xì)胞核.,(3) GCS-GR與靶基因啟動子序列中糖皮質(zhì)

8、激素反應(yīng)元件(GRE)結(jié)合.,(4) GCS-GR與 nGRE結(jié)合 阻礙轉(zhuǎn)錄因子(AP-1) 細(xì)胞因子合成減少 抗炎.,(5) GCS-GR與 GRE結(jié)合 脂皮素-1合成增加 抑制磷脂酶A2 炎癥因子合成減少 抗炎,Glucocorticoids抗炎作用機(jī)制總結(jié),GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)GCS受體(GR)結(jié)合,使HSP90釋放,GR活化, GCS-GR復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)與DNA上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE或+GRE)結(jié)合,通過增加或減少基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié),如對細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì)及NO合成酶的影響.炎癥介質(zhì)主要參與急性炎癥過程,細(xì)胞因子在炎癥發(fā)生發(fā)展及后期炎癥的增生粘連中起作用.故糖皮

9、質(zhì)激素對急性和慢性炎癥都有強(qiáng)大作用.,Glucocorticoid的快速效應(yīng)機(jī)制,大劑量glucocorticoid的抗過敏作用常常在用藥幾分鐘內(nèi)發(fā)生，這顯然與其基因效應(yīng)不符合?，F(xiàn)已證明細(xì)胞膜上還有類固醇受體，glucocorticoid的快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類固醇受體密切相關(guān)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu)已清楚，并已被克隆。對glucocorticoid快速效應(yīng)及膜受體的新認(rèn)識，使激素的作用機(jī)制得到了新闡明，也為臨床應(yīng)用提供了更好的理論依據(jù)。,與GCS抗炎作用有關(guān)其他機(jī)制,(1) 穩(wěn)定溶酶體膜和肥大細(xì)胞膜(2) 增強(qiáng)血管對兒茶酚胺的敏感性(3) 抑制成纖維細(xì)胞DNA合成,抗炎作用對機(jī)體的利和弊,

10、必須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過程，故glucocorticoids在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機(jī)體的防御和修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合。,（一）抗炎作用,（二）免疫抑制與抗過敏作用 （重要）,能緩解許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細(xì)胞損害。 能抑制組織器官的移植排異反應(yīng)，對于自身免疫性疾病可發(fā)揮一定的近期療效。,【藥理作用】,作用機(jī)制,(1) 抑制吞噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理； (2)抑制淋巴細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，使淋巴細(xì)胞破壞、解體，也可使淋巴細(xì)胞移

11、行至血管外組織，從而使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少； (3) 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。 (4)干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖； (5)干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。 (6) 抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子(IL-2，IL-6和TNF-等)的基因表達(dá)。,（三）抗休克作用,超大劑量的glucocorticoids已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。,休克發(fā)生時的血流動力學(xué)過程,毒素,血管痙攣,心肌收縮力,微循環(huán)血流動力學(xué)紊亂,休克,縮血管活性物質(zhì),心肌抑制因子MDF,溶酶體, 提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力,作用機(jī)制,1.穩(wěn)定溶酶體膜(membrane of lysosome)，阻止或減少蛋白水解酶(p

12、roteinase)的釋放，減少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成。 2.降低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動力學(xué)恢復(fù)正常； 3.增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量； 4.提高機(jī)體對細(xì)菌的耐受能力。,（四）其他作用,1. 退熱作用：有迅速而良好的退熱作用,2. 對血液和造血系統(tǒng)的影響 能刺激骨髓造血功能 可使血中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能降低； 可使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)明顯減少。,骨質(zhì)疏松是應(yīng)用glucocorticoids必須停藥的重要指征之

13、一。,3. 對骨骼的影響 - 骨質(zhì)疏松 抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。 可促進(jìn)鈣自尿中排泄，使骨鹽減少,4. 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 能影響認(rèn)知能力及精神行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性 可出現(xiàn)欣快、不安、行動增多、激動、失眠甚至產(chǎn)生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為，甚至誘發(fā)癲發(fā)作或精神失常。兒童用大劑量時易發(fā)生驚厥。,5. 對胃腸道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。 由于對蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞更換率減低，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力削弱。 長期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形

14、成的危險。,脂溶性高，口服容易吸收；局部給藥也可吸收。 可分布于全身，以肝中含量最高 主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化 代謝物主要由尿中排泄,【體內(nèi)過程】,Table 35-1 Relative Potencies and Equivalent Doses of Representative Glycocorticoids,【臨床應(yīng)用】,（一）替代治療,（二）嚴(yán)重感染或炎癥,1. Glucocorticoid的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥狀兇險、組織破壞嚴(yán)重，并伴有中毒或休克癥狀嚴(yán)重的急性感染的危重患者。,大劑量應(yīng)用glucocorticoid?？裳杆倬徑獍Y狀，減輕炎癥，保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織損害，

15、從而幫助患者渡過危險期。,但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對機(jī)體構(gòu)成嚴(yán)重威脅時，須用glucocorticoid迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；,2. 對病毒性感染一般不主張應(yīng)用glucocorticoid.,3.對某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴(yán)重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用glucocorticoid，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。,自身免疫性疾病 ：是主要藥物，抑制免疫反應(yīng)有助于緩解癥狀 過敏性疾病 ：可作輔助治療,（三）自身免疫性疾病和過敏性疾病,Paralleling their exten

16、sive therapeutic value, glucocorticoids and their active derivatives also produce a number of serious side effects.,（六）腎臟疾病,對慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的 療效。首選藥物,支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。,（五）呼吸系統(tǒng)疾病,適用于各種休克，有助于患者度過危險期。對感染中毒性休克，必須與足量有效的抗菌藥物合用,（四）休克,（八）血液病,對急性淋巴細(xì)胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，有較好的療效； 對再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有效,心血管系統(tǒng)疾病的急癥如嚴(yán)重心肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等,（七）心血管系統(tǒng)疾病,（十）眼科疾病,局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效 對于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥,（九）皮膚病,對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等有效。,【不良反應(yīng)】,（一）長期、大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng),二大方面： 長期、大劑