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1、冠心病合并心房顫動的冠心病合并心房顫動的抗栓治療策略抗栓治療策略 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院鐘一鳴冠心病和心房顫動的危險因素冠狀動脈內(nèi)血栓和房顫血栓形成機(jī)制冠心病合并房顫的抗栓策略 一、冠心病和心房顫動的危險因素（一）二者共同的危險因素 共同危險因素共同危險因素高血壓高血壓 吸煙吸煙 糖尿糖尿糖尿糖尿病病病病 年齡年齡體力體力活動活動 肥胖肥胖 高血脂高血脂（二）流行病學(xué)中國房顫的患病率約為0.61，估計(jì)我國目前約有1000萬房顫患者。其中1/3為陣發(fā)性房顫，2/3為持續(xù)或永久性房顫。在所有房顫患者中，瓣膜性、非瓣膜性和孤立性房顫所占比例分別為12.9、65.2和21.9。中國部分地區(qū)房顫住院病例

2、調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在房顫相關(guān)因素中，老年為58.1，高血壓病40.3、冠心病34.8、心力衰竭33.1、風(fēng)濕性瓣膜病23.9。冠心病患者中1015同時伴有房顫經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后的患者中房顫的比例為57 二、冠狀動脈內(nèi)血栓和房顫血栓形成機(jī)制（一）冠狀動脈內(nèi)血栓形成機(jī)制內(nèi)皮功能失調(diào)內(nèi)皮功能減退內(nèi)皮功能減退 LDL進(jìn)入動脈壁進(jìn)入動脈壁LDL被氧化被氧化 單核細(xì)胞浸潤單核細(xì)胞浸潤動脈粥樣硬化的動脈粥樣硬化的啟動因子之一啟動因子之一炎癥/氧化斑塊形成不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成斑塊斑塊一切心血管一切心血管事件的根源事件的根源CV事件事件動脈粥樣硬化：慢性、進(jìn)行性病理改變動脈粥樣硬化：慢性、進(jìn)行性病理改變

3、1.動脈粥樣硬化：慢性、進(jìn)行性病理改變動脈粥樣硬化：慢性、進(jìn)行性病理改變2.動脈血栓形成動脈血栓形成斑塊破裂血栓形成（二）房顫血栓形成機(jī)制左心房血液流變學(xué)異常，（超聲可見改變）解剖和結(jié)構(gòu)上的改變，血管壁的異常，包括心房擴(kuò)大、心內(nèi)膜剝脫及細(xì)胞外基質(zhì)的水腫或纖維彈性組織浸潤凝血功能異常，包括凝血和血小板活化，以及炎癥和生長因子發(fā)生改變（三）冠心病、房顫的不同抗栓治療冠心病房顫抗血小板冠心病二級預(yù)防及防治PCI后支架血栓的關(guān)鍵 華法林預(yù)防房顫相關(guān)卒中和體循環(huán)栓塞方面，在臨床獲得肯定。三、冠心病合并房顫的抗栓策略冠心病合并房顫出血血栓面對這類患者，抗血小板+抗凝 臨床決策常處于兩難境地。如何平衡出血與

4、血栓風(fēng)險（一）何種抗凝和抗血小板藥物聯(lián)合是最優(yōu)治療方案？最近一項(xiàng)隊(duì)列研究 對8700例房顫合并穩(wěn)定性冠心病患者，平均隨訪3.3年。發(fā)現(xiàn)與華法林單藥治療比較，華法林聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷治療無論在心肌梗死和（或）冠心病死亡和血栓栓塞事件發(fā)生率方面均無明顯優(yōu)勢，卻顯著增加出血風(fēng)險。對于冠狀動脈事件風(fēng)險相對較低的穩(wěn)定性冠心病患者，單純?nèi)A法林抗凝似乎可行對于急性冠狀動脈綜合征（ACS）和PCI后患者，既往研究證實(shí)華法林聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林的三聯(lián)抗栓治療方案在減少心血管死亡、心肌梗死和卒中事件最為有效，然而出血事件發(fā)生率顯著增加，治療凈獲益尚不明確。GRUSADE注冊研究顯示，服用華法林抗凝的ACS患

5、者在入院后，接近l3在開始雙聯(lián)抗血小板治療之前停用了華法林。新近發(fā)表的一項(xiàng)隊(duì)列研究 對不同抗栓策略的消化道出血風(fēng)險進(jìn)行評估 研究顯示三聯(lián)抗栓治療 阿司匹林聯(lián)合華法林 氯吡格雷聯(lián)合華法林 同時，三聯(lián)抗栓和阿司匹林聯(lián)合華法林患者需要輸血的患者比例更高。每52例發(fā)生1例消化道出血每56例發(fā)生1例消化道出血每65例發(fā)生1例消化道出血 2013年發(fā)表在Lancet上的WOEST實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對照研究 從荷蘭和比利時15家心臟中心納入573例房顫患者需要長期口服抗凝治療(69為房顫)且需行PCI(約1/4為ACS)的患者，平均年齡70歲。隨機(jī)接受華法林聯(lián)合氯吡格雷或華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林

6、(80 mg)。35患者置人裸金屬支架，聯(lián)合抗栓時間為112個月，65為藥物洗脫支架，聯(lián)合抗栓時間為至少12個月。所有患者PCI術(shù)后隨機(jī)分為雙聯(lián)抗栓組（華法林+氯吡格雷）和三聯(lián)抗栓組（華法林+阿司匹林+氯吡格雷）。隨訪1年發(fā)現(xiàn)，兩組出血事件（包括大出血和小出血）發(fā)生率分別為19.4和44.4%（HR=03695cI0.260.50，p0.001）。雙聯(lián)抗栓組較三聯(lián)抗栓組出血事件發(fā)生率明顯降低，并且雙聯(lián)抗栓并未增加支架血栓（1.4比3.2，P=0.165）、卒中（1.1比2.8，P=0.128）和心肌梗死（3.2比4.6，P=0.382）等缺血性事件的發(fā)生率。Lamberts等在真實(shí)世界人群中對

7、不同抗栓方案進(jìn)一步進(jìn)行比較 研究分析丹麥國家注冊隊(duì)列中12165例房顫合并心肌梗死或PCI后的患者。發(fā)現(xiàn)華法林聯(lián)合氯吡格雷治療與三聯(lián)抗栓治療相比并未顯著增加冠狀動脈事件發(fā)生率，而前者出血事件發(fā)生率較低，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.78，95CI0.551.12）。盡管WOEST實(shí)驗(yàn)入選病例少，且隨訪時間短，研究效力尚不足以得出明確結(jié)論，但為華法林+氯吡格雷的二聯(lián)抗栓策略的有效性和安全性提供了有力證據(jù)。（二）現(xiàn)有指南推薦 由于缺乏隨機(jī)對照研究的支持，現(xiàn)有指南推薦僅依據(jù)觀察性研究和專家意見給出相應(yīng)推薦。2014年ESC/EHRA/EAPCI/ACCA聯(lián)合共識-非瓣膜病房顫合并急性冠脈綜合征和

8、/或擬接受經(jīng)皮冠脈或瓣膜介入術(shù)患者的抗栓治療管理 共識涉及的介入術(shù) 冠脈冠脈PCITAVI 制訂該共識的學(xué)會包括：歐洲心臟病學(xué)會（ESC）血栓工作組、歐洲心律協(xié)會（EHRA）、歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會（EAPCI）和急性心血管保健協(xié)會（ACCA）；此外還得到了美國心律學(xué)會（HRS）和亞太心律學(xué)會（APHRS）的支持。共識全文發(fā)表于8月25日的European Heart Journal。備注：備注：所有患者都應(yīng)該考慮使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI），特別是服用阿司匹林的患者。出血風(fēng)險較低者優(yōu)先考慮藥物洗脫支架，而不是金屬裸支架；新一代洗脫支架與金屬裸支架相比更優(yōu)，特別在出血風(fēng)險較低的患者（HAS-BL

9、ED 0-2）。OAC：口服抗凝藥，包括華法林（INR：2.0-2.5）或非VKA類口服抗凝藥（試驗(yàn)中的低劑量），后者包括：達(dá)比加群110mg bid，利伐沙班15mg od，或阿哌沙班2.5mg bid。a.也可選：OAC+氯吡格雷75 mg/日，或阿司匹林75 mg/日+氯吡格雷75 mg/日（雙抗）b.也可選：阿司匹林75 mg/日+氯吡格雷75 mg/日（雙抗）c.特殊病例（如左主干、近端分叉及復(fù)發(fā)心梗PCI）：單獨(dú)或聯(lián)合使用單抗d.也可選：OAC+氯吡格雷75 mg/日美國胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會（ACCP）-9指南推薦 對于房顫合并ACS患者，以CHADS2積分評價：如CHADS2，積分=O

10、，用雙聯(lián)抗血小板治療12個月，之后單用華法林。如CHADS2，積分1，應(yīng)用華法林+阿司匹林或氯吡格雷12個月，之后單用華法林。Chest 2012,141:7S-47S)雜志公布了第9版抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南(ACCP-9)對于PCl后的房顫患者，如CHADS2積分1，應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物12個月之后單用華法林 如CHADs2積分2，置人裸金屬支架三聯(lián)抗栓1個月，藥物洗脫支架三聯(lián)抗栓36個月，而后華法林聯(lián)合1種抗血小板藥至術(shù)后12個月，之后單用華法林。以上所有指南的推薦均為c級證據(jù)。房顫患者抗凝治療出血的危險評分（HAS-BLEDS出血風(fēng)險評分）H：高血壓 1A：肝腎功能異常各1分1或者2

11、分S：卒中 1 B：出血 1L：INR值波動1E：年齡65歲1D：藥物或者嗜酒各1分1或者2分 0-2分：低、中危，3分：高危（三）新型口服抗凝藥和抗血小板藥物在房顫合并冠心病中的應(yīng)用 主要包括因子Xa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和因子a抑制劑(達(dá)比加群酯)與華法林相比，新型口服抗凝藥物（NOAC）明顯降低房顫抗栓治療出血的風(fēng)險，已被指南推薦為非瓣膜性房顫抗栓優(yōu)選治療方案。達(dá)比加群酯 110mg bid or 150mg bid新型口服抗凝藥物3期臨床研究的薈萃分析顯示，與華法林比較NOAC可明顯減少19的卒中和血栓栓塞事件，主要源于出血性卒中的減少(51)。NOAC還能夠減少總死亡

12、率和顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但胃腸道出血略增加或相當(dāng)。歐洲心房顫動診治指南建議所有具有抗凝適應(yīng)證的非瓣膜病房顫患者，經(jīng)過評估血栓和出血風(fēng)險后均應(yīng)優(yōu)先選擇NOAC。鑒于上述證據(jù)中國專家共識推薦下列情況下非瓣膜病房顫患者優(yōu)先使用NOAC：(1)不能或不愿接受華法林治療的患者，包括不能或不愿監(jiān)測INR。(2)未經(jīng)過抗凝治療的患者。(3)以往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定的患者。新型口服抗凝藥物在冠心病合并房顫使用證據(jù)NOAC在心房顫動患者進(jìn)行的3期研究都排除了急性冠狀動脈綜合征(ACS)、PCI或其他需要雙聯(lián)抗血小板治療的患者雖然大規(guī)模的ATLAS-ACS2-TIMI51試驗(yàn)顯示，在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)

13、上加用利伐他班可減少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，但同時亦增加出血風(fēng)險，患者總體獲益不明顯。RE-DEEM試驗(yàn)及APPRAISE2試驗(yàn)則分別顯示達(dá)比加群酯及阿哌沙班不能降低ACS患者心臟缺血事件風(fēng)險，相反還增加患者出血風(fēng)險新型抗血小板藥物普拉格雷在三聯(lián)抗栓治療中的臨床試驗(yàn)表明，大出血風(fēng)險顯著高于氯吡格雷。雖然替格瑞洛在臨床研究中與氯吡格雷相比并未增加大出血風(fēng)險，但這并未在三聯(lián)抗栓的背景下得到臨床試驗(yàn)證實(shí) 2012ESC年會上公布的WOEST試驗(yàn)是一項(xiàng)比較接受PCI患者雙聯(lián)和三聯(lián)抗栓治療的試驗(yàn) 結(jié)果顯示，維生素K拮抗劑+氯吡格雷優(yōu)于維生素K拮抗劑+阿司匹林+氯吡格雷，前者總出血并發(fā)

14、癥較少（p0.001），但大出血無顯著差異，支架內(nèi)血栓或缺血事件風(fēng)險沒有顯著增加；雙抗治療組1年次要臨床終點(diǎn)（包括死亡、心肌梗死、卒中）發(fā)生率降低（p=0.025）。對比新型口服抗凝藥聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物臨床試驗(yàn)與WOEST試驗(yàn)結(jié)果來看：從理論上講，與華法林聯(lián)合氯毗格雷比較，新型口服抗凝藥物聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物會進(jìn)一步降低出血風(fēng)險，顯示出在冠心病合并房顫抗栓治療良好的應(yīng)用前景，但尚需隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步評價。新型口服抗凝藥物在冠心病合并房顫使用原則長期NOAC治療患者發(fā)生ACS：綜合評估冠心病相關(guān)和心房顫動相關(guān)的缺血和出血風(fēng)險，常用的方法包括GRACE評分、CRUSADE評分、CHADS評分和H

15、AS-BIED評分近期ACS患者新發(fā)房顫：根據(jù)患者置入支架的種類和房顫距ACS的時問，給予個體化處理。根據(jù)CHASD2評分考慮給予抗凝治療，可選擇華法林或NOAC，NOAC應(yīng)首先因子Xa抑制劑。盡管低劑量利伐沙班(2.5 mg、2次/d)聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板可降低冠心病事件，但是并沒有在房顫患者中的研究證據(jù)。如選擇達(dá)比加群酯，應(yīng)該選擇低劑量(110mg、2次/d)且聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷穩(wěn)定性冠心病患者新發(fā)房顫 房顫3期臨床研究中約1520的患者有心肌梗死史，NOAC的療效和安全性在有心肌梗死病史亞組間無差異。因此，也可以選擇NOAC。但是對于冠心病事件風(fēng)險較高的房顫伴穩(wěn)定性冠心病事件患者，如選擇

16、達(dá)比加群酯，應(yīng)考慮同時聯(lián)合抗血小板治療。不同口服抗凝藥物的轉(zhuǎn)換不同口服抗凝藥物的轉(zhuǎn)換 不同抗凝藥物轉(zhuǎn)換過程中需要注意保證抗凝不中斷的前提下，盡量減少出血風(fēng)險從華法林轉(zhuǎn)換為NOAC：停用華法林后監(jiān)測INR，當(dāng) INR2O時，立即起用NOACNOAC轉(zhuǎn)換為華法林：從NOAC轉(zhuǎn)換為華法林時，兩者合用直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍，需注意：合用期間監(jiān)測INR的時間應(yīng)該在下一次NOAC給藥之前；NOAC停用24h后監(jiān)測INR值來確保華法林達(dá)到目標(biāo)強(qiáng)度；換藥后1個月內(nèi)密切監(jiān)測以確保INR穩(wěn)定(至少3次INR在23)服用達(dá)比加群酯的患者，因其主要通過腎臟代謝，應(yīng)該根據(jù)腎功能評估給藥時間。CrCl（內(nèi)生肌酐清除率）50ml/min的患者，給予華法林3d后停用達(dá)比加群酯；Crcl 3050m1/min的患者，給予華法林2d后停用達(dá)比加群酯；CrCl 530ml/min的患者，給予華法林ld后停用達(dá)比加群酯。NOAC之間轉(zhuǎn)換：NOAC從一種轉(zhuǎn)換為另一種時，在下次服藥的時間，即可開始服用新的NOAC，腎功能不全患者可能需要延遲給藥。NOAC與肝素之間的轉(zhuǎn)換：從注射用抗凝藥物轉(zhuǎn)換為NOAC，普通肝素停藥后即可服用NO