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1、第九章 免疫調(diào)節(jié),第九章 免疫調(diào)節(jié),免疫調(diào)節(jié)：指抗原驅(qū)動的免疫應(yīng)答過程中，通過免疫細(xì)胞之間，免疫細(xì)胞與免疫分子之間及免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互作用，使免疫應(yīng)答維持在適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度和時(shí)限以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定的生物學(xué)過程。作用： 1.提高機(jī)體免疫力，排除外來抗原。 2.減少對自身組織的損傷。,第九章 免疫調(diào)節(jié),第一節(jié) 抗原抗體對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)第二節(jié) 免疫細(xì)胞對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞因子與免疫調(diào)節(jié)第四節(jié) 免疫耐受,第三節(jié) 細(xì)胞因子與免疫調(diào)節(jié),免疫分子：可溶性和膜分子（白細(xì)胞分化抗原和黏膜分子）介導(dǎo)免疫細(xì)胞間信息交流的可溶性分子主要是細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫細(xì)胞相互接觸、相互作用的膜分子包括白細(xì)胞分化抗

2、原、黏附分子、MHC分子、TCR、BCR等，即免疫膜分子。,第三節(jié) 細(xì)胞因子與免疫調(diào)節(jié),一、概述二、分類與命名三、細(xì)胞因子受體（自學(xué)）四、共同特征五、生物學(xué)功能,1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念 1974年，定名細(xì)胞因子（cytokine）形成細(xì)胞因子學(xué)（cytokinology）成立專門學(xué)會，如國際細(xì)胞因子學(xué)會創(chuàng)辦專門雜志，如Cytokine等已發(fā)現(xiàn)幾十種細(xì)胞因子許多國家開辦了細(xì)胞因子的研制公司,一、概述,1、細(xì)胞因子研究歷史,一、概述,2、細(xì)胞因子（cytokine，CK）：是由細(xì)胞分泌，具有多種功能的高活性小分子蛋白質(zhì)（分子量約8-8

3、0KDa），其在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫應(yīng)答與調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中發(fā)揮重要作用，還廣泛參與機(jī)體其他生理、病理過程。,一、概述,3、來源：廣泛，主要有免疫細(xì)胞，尤其是激活的淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。（1）活化的免疫細(xì)胞T、B細(xì)胞，NK細(xì)胞，單核/巨噬細(xì)胞。（2）基質(zhì)細(xì)胞骨髓和胸腺基質(zhì)細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞,上皮細(xì)胞等。（3）某些腫瘤細(xì)胞白血病，淋巴瘤，骨髓瘤細(xì)胞等。,一、概述,4、細(xì)胞因子作用方式自分泌和旁分泌：多數(shù)細(xì)胞因子以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)內(nèi)分泌：某些細(xì)胞因子在一定條件下也可以內(nèi)分泌形式介導(dǎo)全身性反應(yīng)。,一、概述,二、分類與命名,按其來源可分為：淋巴因子(lympho

4、kine)單核因子(monokine)等,巨噬細(xì)胞,二、分類與命名,按其主要生物學(xué)功能分類：白細(xì)胞介素(interleukin ,IL)干擾素(interferon ,IFN)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF）生長因子(growth factor ,GF)趨化性細(xì)胞因子(chemokine),二、分類與命名,1、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）來源于白細(xì)胞，參與白細(xì)胞之間的信息交流而得名，目前已發(fā)現(xiàn)IL-1IL-33。作用：調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化，促進(jìn)免疫應(yīng)答，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等。白細(xì)胞

5、：血液中除紅細(xì)胞和血小板外的各種血細(xì)胞。包括淋巴細(xì)胞、多形核粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。,二、分類與命名,1、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）,T細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生（IL-4，IFN-）,B細(xì)胞分化，抗體產(chǎn)生,NK細(xì)胞分化，促進(jìn)溶胞活性,5q:5號染色體長臂,二、分類與命名,2、干擾素（interferon，IFN）因其有干擾病毒復(fù)制的作用而得名分類：IFN-、IFN-、IFN-三類I型IFN： IFN-、IFN-，主要由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生。II型IFN： IFN-，主要由活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生。功能：作用于宿主細(xì)胞中病毒基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的酶類或誘導(dǎo)抗病毒蛋白而產(chǎn)生抗

6、病毒效能。,二、分類與命名,I型IFN（、）的作用,二、分類與命名,型IFN（）的作用,活化吞噬細(xì)胞,加強(qiáng)吞噬能力,激活B細(xì)胞,抗體介導(dǎo)的吞噬,二、分類與命名,3、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF）因在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名TNF-：主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-：主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素。生物學(xué)作用同源性36%，相同的受體，相同的生物學(xué)效應(yīng)中毒性休克引起惡液質(zhì)抗腫瘤促進(jìn)腫瘤生長,二、分類與命名,3、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF）,內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一些黏膜分子，介導(dǎo)這些炎癥細(xì)胞,激活中性粒細(xì)胞,局部炎癥,感染性休

7、克,急性期蛋白,白血球,二、分類與命名,4、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血干細(xì)胞增殖、分化并形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。包括：M-CSF(巨噬細(xì)胞克隆刺激因子)、G-CSF(粒細(xì)胞克隆刺激因子)、MG-CSF(粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞刺激因子)、SCF(干細(xì)胞因子)、EPO(紅細(xì)胞生成素)等。作用：刺激造血干細(xì)胞和不同發(fā)育階段的造血細(xì)胞增殖分化。,二、分類與命名,集落刺激因子,二、分類與命名,5、生長因子（growth factor，GF）一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子。生長因子有多種，如血小板類生長因子（血小

8、板來源生長因子，PDGF；骨肉瘤來源生長因子ODGF）、表皮生長因子類（表皮生長因子，EGF、轉(zhuǎn)化生長因子，TGF和TGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF、FGF）、類胰島素生長因子（IGF-、IGF-）、神經(jīng)生長因子（NGF）、白細(xì)胞介素類生長因子（IL-1、IL-1、IL-3等）、紅細(xì)胞生長素（EPO）、集落刺激因子（CSF）等。,二、分類與命名,6、趨化因子（chemokine）趨化性細(xì)胞因子（chemoattractant cytokine）是一類對不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族。分類;CXC亞家族：如IL-8，對中性粒細(xì)胞有強(qiáng)大趨化和激活作用；C-C亞家族：如MCP-1，可趨化單

9、核細(xì)胞；C亞家族：以淋巴細(xì)胞趨化蛋白為代表，對淋巴細(xì)胞有趨化作用,二、分類與命名,6、趨化因子（chemokine）,acPGPN-acetyl Proline-Glycine-Proline,孔隙空間,毛細(xì)管,肺泡腔,膠原,二、分類與命名,趨化因子引起的細(xì)胞形態(tài)的改變,三、細(xì)胞因子受體（CKR）,結(jié)構(gòu)：胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)、胞漿區(qū)分類：型細(xì)胞因子受體家族：IL-2R,EPOR型細(xì)胞因子受體家族：IFNR腫瘤壞死因子受體家族：TNFR,CD40,Fas趨化性細(xì)胞因子受體家族：CCR5,IL-8,MCP免疫球蛋白基因超家族：IL-1R,PDGFR,四、共同特征,1、理化性質(zhì)：大多數(shù)CK是低分子量糖蛋

10、白，單體形式。2、作用局限性：通過自分泌和旁分泌方式在局部發(fā)揮作用。3、分泌具有自限性：無刺激信號，合成立即終止。4、產(chǎn)生具有多源性：同一種CK可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種CK。,四、共同特征,5、作用具有高效性：極微量的CK（pM/L,10-12 M)就可發(fā)揮顯著的生物學(xué)效應(yīng)。6、作用具有多效性：一種CK可作用于多種細(xì)胞，產(chǎn)生不同的生理功能。7、作用具有網(wǎng)絡(luò)性：細(xì)胞因子之間相互誘生，功能上相互疊加、協(xié)同或拮抗，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮綜合作用。8、作為細(xì)胞間的信號分子：CK與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)組成細(xì)胞間信號分子系統(tǒng)。,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,肥大細(xì)胞,胸腺細(xì)胞,

11、重疊性,均有刺激B細(xì)胞增殖的功能,協(xié)同性,更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換,拮抗性,IFN-g 阻斷IL-4誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-g,Th1-Th2 分泌細(xì)胞因子的相互調(diào)節(jié)及其效應(yīng),B細(xì)胞,IgG 2a,Tc 細(xì)胞 活化,巨噬細(xì)胞 活化,B細(xì)胞,IgM ，IgG 1， IgA， IgE,肥大細(xì)胞生長,嗜酸性粒細(xì)胞生長與分化,B 細(xì)胞，巨噬細(xì)胞,Th2細(xì)胞，肥大細(xì)胞,IL-12,IL-4,IL-10,IFN-g,Th1,IFN-g,IL-12,IL-4 , IL-110 , IL-13,IL-2,IFN-g,TNF-b,IL-12,IL-3 IL-4,Th2,IL-10,IL-5,I

12、L-4,五、生物學(xué)功能,1.介導(dǎo)天然免疫，參與抗感染和抗腫瘤IFN可抑制病毒復(fù)制2.調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12等CK增強(qiáng)免疫功能IL-4/10/13、TGF-等CK抑制免疫功能3.調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)IL-1/8和TNF等具有趨化作用IL-1參與發(fā)熱反應(yīng),五、生物學(xué)功能,4.刺激造血細(xì)胞增埴分化SCF/IL-3作用于早期造血干細(xì)胞GM、G、M-CSF等作用于晚期干細(xì)胞EPO作用于紅系干細(xì)胞5.對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用TNF、IL-1可直接抑瘤和殺傷腫瘤IL-2/12等可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞等的殺瘤效應(yīng)6.參與超敏反應(yīng)和自身免疫病IL-4誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生TNF、IL-1、IL

13、-6等參與自身免疫疾病,五、生物學(xué)功能,第四節(jié) 免疫耐受,第四節(jié) 免疫耐受,免疫耐受：指免疫活性細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)時(shí)所表現(xiàn)的一種特異性的無應(yīng)答狀態(tài)。特點(diǎn)：抗原特異性、可誘導(dǎo)性、可轉(zhuǎn)移性、非遺傳性等。 耐受原：誘導(dǎo)免疫耐受的抗原。 免疫原：誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫反應(yīng)的抗原。 自身耐受（self tolerance）免疫耐受 誘導(dǎo)性耐受（induced tolerance）,第四節(jié) 免疫耐受,耐受原,免疫原,能力缺失,第四節(jié) 免疫耐受,一、免疫耐受的發(fā)現(xiàn)二、免疫耐受形成的條件和誘導(dǎo)途徑三、免疫耐受的機(jī)制,一、免疫耐受的發(fā)現(xiàn),Owen于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象。,Pete

14、r Medawar,一、免疫耐受的發(fā)現(xiàn),異卵雙生小牛,二、免疫耐受形成的條件和誘導(dǎo)途徑,1、抗原誘導(dǎo)的免疫耐受抗原的理化性質(zhì)與耐受誘導(dǎo) 小分子可溶性、表面有許多相同重復(fù)決定簇的抗原，易導(dǎo)免疫耐受，而成為耐受原?？乖膭┝颗c耐受誘導(dǎo) 有些抗原誘導(dǎo)耐受性需要劑量大，稱高區(qū)帶耐受性，相反，稱低區(qū)帶耐受性?？乖M(jìn)入機(jī)體的途徑與耐受誘導(dǎo) 抗原進(jìn)入機(jī)體的途徑和方式不同，誘導(dǎo)免疫耐受的難易也有差異，如口服和注射，注射的部位不同及是否加佐劑均與免疫耐受的誘導(dǎo)有關(guān)。,二、免疫耐受形成的條件和誘導(dǎo)途徑,2、抗體和T細(xì)胞受體誘導(dǎo)的免疫耐受 這是一種抗體和TCR獨(dú)特型誘導(dǎo)產(chǎn)生抗自身T、B細(xì)胞克隆的抗體，這些抗體能抑制

15、這些T、B細(xì)胞克隆，從而引起對相應(yīng)抗原的免疫耐受。,二、免疫耐受形成的條件和誘導(dǎo)途徑,3、機(jī)體與耐受性的關(guān)系不同動物的免疫耐受誘導(dǎo)不同.同一種動物不同個體間也有差異。動物的不同發(fā)育階段對免疫耐受誘導(dǎo)有很大的影響.最易誘導(dǎo)的是在個體發(fā)育過程中免疫系統(tǒng)尚未成熟時(shí)。,三、免疫耐受的機(jī)制,抗原有自身抗原和外來抗原，所以機(jī)體對這些抗原產(chǎn)生的免疫耐受也可分為對自身抗原的免疫耐受和對外來抗原的免疫耐受. 從耐受產(chǎn)生的機(jī)理來看: 一是克隆缺失 二是克隆無能 這些耐受過程可在中樞免疫器官中或外周免疫器官中產(chǎn)生。,三、免疫耐受的機(jī)制,1、中樞性耐受中樞免疫耐受:T、B細(xì)胞在胸腺和骨髓內(nèi)發(fā)育過程中，大部分自身反應(yīng)性

16、T、B細(xì)胞在陰性選擇階段時(shí)被刪除，產(chǎn)生中樞性耐受。中樞性耐受的破壞可導(dǎo)致自身免疫病。對自身抗原的免疫耐受在這時(shí)形成，當(dāng)在這時(shí)有一些外來的抗原與中樞淋巴細(xì)胞接觸，也形成對這些外來抗原的免疫耐受。,三、免疫耐受的機(jī)制,基礎(chǔ)是Burnet的克隆選擇理論，其主要內(nèi)容之一是：免疫系統(tǒng)在其發(fā)育早期或胚胎發(fā)育階段接受抗原刺激，其并非如成熟免疫系統(tǒng)那樣發(fā)生相關(guān)克隆增生，而是相關(guān)克隆被禁閉，再無通常的免疫應(yīng)答效應(yīng)，稱克隆排除（clonal deletion）。在胚胎發(fā)育階段，免疫系統(tǒng)主要接受自身抗原刺激，導(dǎo)致自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆在早期即被淘汰，故發(fā)育成熟的免疫系統(tǒng)不會對自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，但卻仍保留對異物抗原的應(yīng)答能力,T和B細(xì)胞中樞耐受機(jī)制,三、免疫耐受的機(jī)制,2、外周免疫耐受外周T細(xì)胞耐受的機(jī)制 外周免疫耐受:中樞性免疫耐受是不完全的。在中樞免疫器官中未被刪除的自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞進(jìn)入外周后受到外周耐受的制約。 外周免疫耐受主要是通過外周T細(xì)胞和B細(xì)胞機(jī)制，其中有通過Th、Ts和獨(dú)特型等引起的免疫耐受性。,誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞耐受的差異,三、免疫耐受的機(jī)制,2、外周免疫耐受外周T細(xì)胞耐受的機(jī)制無協(xié)同刺