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1、2型糖尿病藥物治療的新進展型糖尿病藥物治療的新進展南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院胡胡 云云糖尿病的發(fā)病率越來越高糖尿病的發(fā)病率越來越高2002年全國營養(yǎng)調(diào)查（18歲以上人口）采用多階段分層整群隨機抽樣法，共測定18歲以上人群血糖52416人，糖尿病診斷參照1999年國際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)李立明,等.中華流行病學(xué)雜志,2005,26:478-484.我國大城市20歲以上人群糖尿病患病率已達(dá)6.37%2007年年6月月2008年年5月中國月中國20歲以上成年人糖尿病患?xì)q以上成年人糖尿病患病率病率已達(dá)到已達(dá)到9.7%!患患病病率率（%）Wenying Yang,NEJM 2010;

2、362:1090-101中國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高中國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（）患病率（）中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組.19912000年全國住院糖尿病患者慢性年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報2002;24:447-51.2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病中國中國2型糖尿病患者型糖尿病患者 HbA1c 達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率中國糖尿病健康管理調(diào)查中國糖尿病健康管理調(diào)查 20042004華北、華南、華東、華西和東北華北、華南、華東、華西和

3、東北55個地個地區(qū)區(qū)4949家市級中心醫(yī)院家市級中心醫(yī)院參與分析的患者參與分析的患者 22482248例例中國糖尿病健康管理調(diào)查中國糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國中國18個城市個城市60家醫(yī)院登記治療超過家醫(yī)院登記治療超過12個月的糖尿病患者個月的糖尿病患者參與分析的患者參與分析的患者 2702 例例Pan CY.Cur Med Res Opin.2009;25:39-45 潘長玉等中華內(nèi)分泌代謝雜志20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6

4、.5%8%41.1%平均平均HbA1c：7.6%平均平均HbA1c：7.7%UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低每降低1%危險降低危險降低(P.0001)1%糖尿病糖尿病相關(guān)死亡相關(guān)死亡心肌梗死心肌梗死微血管微血管并發(fā)癥并發(fā)癥截肢或因為外周截肢或因為外周動脈疾病死亡動脈疾病死亡21%14%37%43%相對危險N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study.Data adjusted for age,sex,and ethnic group,expressed for white men aged

5、 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years.Stratton IM et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405412.2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素（a細(xì)胞）細(xì)胞）肝臟中葡肝臟中葡萄糖產(chǎn)生萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取肌肉、脂肪攝取葡萄糖葡萄糖胰島素抵抗胰島素抵抗高血糖高血糖肝臟肝臟胰胰 腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝臟肝臟 胰島素胰島素（細(xì)胞）細(xì)胞）各類藥物降糖療效各類藥物降糖療效干預(yù)措施干預(yù)措施HbA1C下降幅度下降幅度()磺脲類藥物磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物雙胍類

6、藥物1.0-2.0格列酮類藥物格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物格列奈類藥物0.5-1.5-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素胰島素不等不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8Nathan D,Buse J,Davidson M,Ferranini E,Holman R,Sherwin R,and Zinman B.最新最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識型糖尿病管理共識Online in Diabetes Care 2008;31(12)and Diabetologia October 2008雙胍類：二甲雙胍雙胍類：二甲雙胍優(yōu)點減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安

7、全性高體重增加少對血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)缺點乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥：腎功能損害 心衰需要藥物治療 缺氧狀態(tài)腎功能不全腎功能不全二甲雙胍以原形二甲雙胍以原形由腎臟排泄由腎臟排泄二甲雙胍二甲雙胍在體內(nèi)聚集在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平血清肌酐水平 男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率肌苷清除率60ml/min2胰島素增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARPPAR受體來提高胰島素的敏感性

8、改善 細(xì)胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險小對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏劑類噻唑烷二酮增敏劑類PPARPPAR 激動劑激動劑基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄PPAR RXR蛋白合成蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類(TZD)的作用機制的作用機制增加對胰島素的反應(yīng)增加對胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與與RXR合成二聚體合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)高血壓及炎

9、癥有關(guān)噻唑烷二酮類：生物效應(yīng)噻唑烷二酮類：生物效應(yīng) 加速脂肪細(xì)胞分化增加游離脂肪酸的攝取及儲存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表達(dá)減少不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑可可能能原原因因TZD的不良反應(yīng)的不良反應(yīng)水鈉潴留水鈉潴留水腫患者慎用水腫患者慎用心衰心衰NYHA分級分級和和級密切監(jiān)測級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能心功能NYHA、級心衰禁用級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水鈉潴留水腫和體重增加水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險加

10、重心衰風(fēng)險與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！水鈉潴留！血管擴張血管擴張機制不明機制不明直接血管活性效應(yīng)直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運轉(zhuǎn)通道性鈉運轉(zhuǎn)通道 胰島素促泌劑發(fā)展歷程胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代第一代SU第二代第二代SU第三代第三代SU20世紀(jì)世紀(jì)50年代年代開始用于臨床開始用于臨床 20世紀(jì)世紀(jì)60年代年代開始用于臨床開始用于臨床 20世紀(jì)世紀(jì)90年代初期年代初期用于臨床用于臨床 20世紀(jì)世紀(jì)90年代后期年代后期開始用于臨床開始用于臨床 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲 格列本脲、

11、格列齊特格列本脲、格列齊特 格列吡嗪、格列喹酮格列吡嗪、格列喹酮格列美脲格列美脲非非SUSU胰島素胰島素促泌劑促泌劑 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈胰島素促泌劑：胰島素促泌劑：磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠 細(xì)胞功能減少糖化血紅蛋白1%-2%用量 磺脲類：12次/天 格列奈類、苯丙氨酸衍生物：3次/天體重增加、過敏、低血糖磺脲類藥物磺脲類藥物禁忌癥 已知對該藥物有低血糖反應(yīng)DKADKA(酮癥酸中毒)1 1型糖尿病推薦的劑量范圍 格列美脲：1-4mgQD1-4mgQD格列吡嗪控釋片：5-20mgQD5-20mgQD格列苯脲：1.2

12、5-10mgQD1.25-10mgQD或分次給藥調(diào)整劑量 如有需要每周一次(取決于作用機制)不同長效制劑（一天一次）的劑型特點不同長效制劑（一天一次）的劑型特點基質(zhì)劑型基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì)親水基質(zhì)表殼劑型表殼劑型不溶解表層可滲透表層動力滲透系統(tǒng)動力滲透系統(tǒng)由動力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放藥物延遲釋放普通長普通長效制劑效制劑半衰期長；有活性代謝產(chǎn)物有效血藥濃度有效血藥濃度維持時間延長維持時間延長持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）促分泌劑與促分泌劑與SUR1/Kir6.2SUR1/Kir6.2的作用的作用瑞

13、格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲 D860D860格列齊特格列齊特 那格列奈那格列奈格列吡脲格列吡脲 米格列奈米格列奈 磺脲類藥物的藥理作用磺脲類藥物的藥理作用共性共性通過胞吐通過胞吐分泌胰島素分泌胰島素去極化去極化KATP 通道關(guān)閉通道關(guān)閉通道打開通道打開K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類磺脲類Ca2+內(nèi)流內(nèi)流 Ca2+葡萄糖葡萄糖瑞格列奈瑞格列奈適應(yīng)癥 單一療法聯(lián)合其他口服藥治療用法用量藥片規(guī)格：0.50.5、1 1、2mg2mg餐前服用：0.5-4mg0.5-4mg,每日2 2、3 3次起始劑量未使用過口服藥

14、：每餐前0.5mg0.5mg使用過口服藥物：每餐前3030分鐘1-2mg1-2mg1-2周可見最大藥效那格列奈那格列奈D-D-苯丙氨酸衍生物刺激細(xì)胞分泌胰島素 迅速 持續(xù)時間短 依賴葡萄糖水平餐時服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險 -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理的作用機理雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-a a糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑延遲CHOCHO消化、吸收餐時碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至TidTid胃腸脹氣肝酶升高（少見）DKADKA（酮癥酸中毒）、

15、腸炎、結(jié)腸潰瘍口服降糖藥無法避免的繼發(fā)失效口服降糖藥無法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過體內(nèi)平衡評估（通過體內(nèi)平衡評估（HOMA-B）基于一項為期基于一項為期6個月、重復(fù)測量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值個月、重復(fù)測量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-24432 2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應(yīng)受損的腸促胰島素效應(yīng)1.GLP-1分泌減少分泌減少2.受損的受損的GIP反應(yīng)反應(yīng)胃排空率增加胃排空率增加胰島素和

16、胰淀素分泌減少胰島素和胰淀素分泌減少“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”InIn crecre tintinInIntestinetestineSeSecretcretionionInInsulinsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治療方法新的治療方法IncretinIncretin腸促胰島激素腸促胰島激素腸促胰島激素腸促胰島激素效應(yīng)效應(yīng)Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰島素（mU/l）80604

17、02010 5601201800*時間（分）腸促胰島激素作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）10 56012018010時間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50 g/400 ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者腸促胰島激素腸促胰島激素:GLP-1和和GIP由遠(yuǎn)端消化道由遠(yuǎn)端消化道L L細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)回腸和結(jié)腸腸)以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖

18、輸出分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空抑制胃的排空在動物模型及離體人類胰島中增強在動物模型及離體人類胰島中增強 細(xì)胞增殖和存活細(xì)胞增殖和存活由近端消化道由近端消化道K K細(xì)胞分泌（十二指細(xì)胞分泌（十二指腸）腸）以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放放在胰島細(xì)胞系中增強在胰島細(xì)胞系中增強 細(xì)胞增殖和細(xì)胞增殖和存活存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽 1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽葡萄糖依賴性促胰島素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab R

19、ep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.GLP-1(DPP-4 抑制劑抑制劑)的作用機制的作用機制 活性腸促胰島激素活性腸促胰島激素GLP-1和和GIP釋放釋放 餐前及餐前及餐后餐后葡萄糖葡萄糖水平水平攝食攝食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-

20、1)肝糖生成肝糖生成胃腸道胃腸道DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的 葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用作用Beta cellsAlph

21、a cells 外周組織對外周組織對葡萄的攝取葡萄的攝取GLP-1:葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者胰島素和胰高糖素水平的作用胰島素和胰高糖素水平的作用葡萄糖葡萄糖 胰高糖素胰高糖素當(dāng)血糖接近正常水平，當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對胰高糖素的分對胰高糖素的分泌抑制作用即減弱泌抑制作用即減弱當(dāng)血糖接近正常水平，當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對胰島素的分泌對胰島素的分泌刺激作用即減弱刺激作用即減弱*P0.052型糖尿病患者型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*pmol/L2502001501005040

22、3020100mU/L*注射注射時間時間pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰劑安慰劑GLP-1胰島素胰島素2.500000Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：74174430Ca2+胰島素分泌顆粒胰島素分泌顆粒葡萄糖依賴性促胰島素分泌機制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+電壓依賴性電壓依賴性 Ca2+通道通道KIRVm胰腺胰腺 細(xì)胞細(xì)胞IP3cAMP葡萄糖激酶葡萄糖激酶Km=7-9 mMGLP-1Time,minIR Insulin,mU/L80604

23、0200180601200健康健康對照照(n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=14)Time,minIR Insulin,mU/L80604020018060120 0口服糖口服糖負(fù)荷荷靜靜脈葡萄糖脈葡萄糖輸注注正常的腸促胰島激素效應(yīng)正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al.Diabetologia 1986;29:4652.Copyright 1986 Springer-Verlag.Vilsbll T,Holst JJ.Diabetologi

24、a 2004;47:357366.2 2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時。當(dāng)攝取食物時。刺激胰島素分泌刺激胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌減緩胃排空減緩胃排空改善胰島素敏感性改善胰島素敏感性減少食物攝取減少食物攝取長期影響長期影響動物實驗證明：動物實驗證明：促進促進 細(xì)胞增殖和細(xì)胞增殖和維持維持 細(xì)胞功能細(xì)胞功能腸促胰島激素通過腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin In

25、vest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道腸道GLP-1GIP釋放釋放無活性無活性GLP-1GIP進餐進餐活性活性GLP-1 GIPDPP-4酶抑制抑制劑DPP-4 酶GLP-1 t1/2=1-2 分鐘分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘分鐘DPP-4DPP-4酶抑制劑的特性酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1GLP-1水平隨進食短暫增加DPP-4DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用胰島素釋放具有血糖依耐性減少肝糖生成提高外周組織葡萄糖利用飽腹感細(xì)胞的保護/再生/恢復(fù)1.1%基于腸促胰島激素的治療基于

26、腸促胰島激素的治療對實驗動物胰島細(xì)胞量的影響對實驗動物胰島細(xì)胞量的影響非糖尿病對照H&E 胰島素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病對照使用西格列汀處理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白載體或西格列汀處理空白載體或西格列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共糖尿病小鼠，共11周。冷凍各組的完整胰腺，并對連續(xù)切片進行周。冷凍各組的完整胰腺，并對連續(xù)切片進行H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G）動物實驗研究結(jié)果動物實驗研究結(jié)果顯示顯示使使 細(xì)胞與細(xì)胞與 細(xì)胞比例正常細(xì)胞比

27、例正常增加胰島素陽性增加胰島素陽性 細(xì)胞數(shù)量細(xì)胞數(shù)量增加胰腺內(nèi)胰島素含量增加胰腺內(nèi)胰島素含量James Mu et al.Diabetes.2006;55:1695-1704細(xì)胞功能隨著時間推移呈進行性下降A(chǔ)DA/EASD 2008共識 2型糖尿病治療流程圖 Diabetes Care 2008,31(12)第第1步步一經(jīng)診斷一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍第第2步步 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍+磺脲類磺脲類a第第3步步 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍+強化胰島素強化胰島素首選首選:充

28、分驗證的核心治療充分驗證的核心治療 次選：尚未充分驗證的治療次選：尚未充分驗證的治療 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍 +吡格列酮吡格列酮 -無低血糖無低血糖-水腫水腫/CHF-骨丟失骨丟失生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍+吡格列酮吡格列酮+磺脲類磺脲類a生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍+GLP-1激動劑激動劑b-無低血糖無低血糖 -體重減輕體重減輕 -惡心惡心/嘔吐嘔吐生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素正常胰島素分泌模式正常胰島素分泌模式早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐10108 86 60 07 7 8 8 9 9 1010 1111 1

29、212 1 12 2 3 34 45 56 67 78 8 9 9A.M.A.M.P.M.P.M.7575505025250 0基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖基礎(chǔ)血糖胰島素胰島素(mu/L)mu/L)血糖血糖(mmol/L)mmol/L)時時 間間餐后血糖餐后血糖餐時胰島素分泌餐時胰島素分泌持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素分泌，抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；水平幾乎持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素分泌，抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；水平幾乎保持不變；全天約占總量的保持不變；全天約占總量的50%50%餐時胰島素分泌，促進葡萄糖的利用和儲存，并抑制肝糖原輸出，控制餐后高血糖；餐時胰島素分泌，促進葡萄

30、糖的利用和儲存，并抑制肝糖原輸出，控制餐后高血糖；1 1小時出現(xiàn)胰島素尖銳峰值小時出現(xiàn)胰島素尖銳峰值 ；每餐劑量占全天總量的每餐劑量占全天總量的10%10%20%20%符合生理的胰島素治療方案符合生理的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素釋放胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素釋放基礎(chǔ)加餐時胰島素基礎(chǔ)加餐時胰島素胰島素水平胰島素水平(mU/L)mU/L)時間時間(h)h)餐時餐時餐時餐時餐時餐時基礎(chǔ)胰島素需求基礎(chǔ)胰島素需求餐時胰島素需求餐時胰島素需求McCall AL.In:Leahy JL,Cefalu WT,eds.Insulin Therapy.New York,NY:Ma

31、rcel Dekker,Inc;2002:193-222.Bolli GB et al.Diabetologia.1999;42:1151-1167.各種胰島素的藥物動力學(xué)各種胰島素的藥物動力學(xué)InsulinOnsetPeakDurationRegular30-60min2-3h8-10hAspart10-20min40-50min3-5hLispro5-15min30-90min4-6hGlargine2-4hRelatively flatup to 24hDetemir0.8-2hRelatively flatup to 24hBiphasic human insulin 50/500.5-1h2-12h18-24hBiphasic human insulin 70/300.5-1h2-16h18-24hBiphasic humanaspart 70/3010-20min1-4hup to 24hBiphasic human lispro 50/500.2-0.5h1-4hup to 24hBiphasic human lispro 75/2515-30min0.5-2.5hup to 24h可用的胰島素制劑可用的胰島素制劑 謝 謝