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1、學習和記憶的神經(jīng)生物學 生理學系 孫秀蘭 高興亞,前 言,一、基本概念,學習記憶屬于高級神經(jīng)活動或 higher function of brain，它是高等動物和人類最具特色的生理特征之一。 學習記憶是動物改變自身行為或產(chǎn)生新行為以便適應生活環(huán)境的必要過程。在人類，則是認識和改造客觀世界以及參加社會實踐活動必不可少的生理條件，是人類思維活動的基本環(huán)節(jié)，是智力結(jié)構(gòu)中諸多要素（觀察力、注意力、記憶力、判斷力、想象力等）的重要成分。,上世紀80年代，National Research Council-opportunities in biology,明確提出“學習是行為適應的主要手段，是社會進步的

2、主要力量”。 80年代初，我國著名的科學家錢學森倡導并提出的思維科學體系，并構(gòu)想了一幅思維科學框架結(jié)構(gòu)圖及其與多門學科的相互關系，提出“思維科學的別名就是認知科學”。,思維科學的應用技術,思維科學的技術科學,思維科學的理論基礎,思維科學的基礎科學,思維的生理基礎,邏輯學,哲學和哲學史,認識論,-電子計算機的電子和機械系統(tǒng)-人工智能機的電子和機械系統(tǒng),-系統(tǒng)論、信息論、控制論-數(shù)學、數(shù)理邏輯-語言學、符號學,-普通心理學等-神經(jīng)生理學、神經(jīng)解剖學等,-形式邏輯、辨證邏輯,-科學方法論、認識論,思維科學體系圖,（一）什么是學習和記憶？,行為學:“學習是引起個體對特殊環(huán)境條件所產(chǎn)生的適應性行為的全部

3、過程”、“學習是指經(jīng)驗引起的一種適應性行為變化，記憶是過去經(jīng)驗的儲存和回憶”。心理學:“記憶是一種心理過程，由識記、保持、再認或回憶組成”。神經(jīng)生理學: 學習主要是指人或動物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息而影響自身行為的過程，記憶是指獲得的經(jīng)驗或信息在腦內(nèi)儲存和提取再現(xiàn)的神經(jīng)活動過程?，F(xiàn)代社會: 出現(xiàn)了一門新興學科-記憶科學，包括生物記憶、材料記憶和機器記憶三個方面。,（二）學習與記憶的基本過程,Acquisition/registration-感知外界事物或接受外界信息的階段，通過感覺系統(tǒng)向腦內(nèi)輸入信號，即學習階段。獲得 采樣Consolidation-獲得的信息在腦內(nèi)編碼儲存和保持的階段。鞏

4、固 儲存Retrieval-將儲存于腦內(nèi)的信息提取出來使之再現(xiàn)于意識中的過程，即回憶過程。再現(xiàn) 重放,（三）記憶的基本類型,外界信息輸入,瞬時記憶,短時記憶,長時記憶,永久記憶,注意,重復,遺忘,遺忘信息丟失,可能遺忘,終生不忘,再現(xiàn),不重復,記憶的分級模式,記憶時程及特點的比較,學習與記憶的其它分類方法,心理學：形象記憶、邏輯記憶、情感記憶、運動記憶神經(jīng)生物學： 簡單學習: habituation , sensitization等 聯(lián)合學習: classical conditional response,one-trial learning等 復合學習： latent learning潛伏學

5、習, vicarious learning替代學習, insight learning頓悟?qū)W習, imprinting learning銘記學習等,1995年5月，數(shù)百人在日本京都國際會議中心召開的國際性生命科學專題研討會-學習與記憶專題，Gasic 對此會議進行了綜合報道，并對不同記憶類型的腦內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)定位進行了總結(jié)：,記憶,陳述性記憶：事實、活動事件等內(nèi)側(cè)顳葉 medial temporal lobe， 間腦 diencephalon非陳述性記憶：技巧，習慣紋狀體 striatum簡單的經(jīng)典條件反射杏仁核 amygdala， 小腦 cerebellum非聯(lián)合型學習反射通路 reflex p

6、athway,一些相關概念：學習無能 learning disabilities, LD遺忘 amnesia 順行性遺忘，逆行性遺忘，進行性遺忘，系統(tǒng)成分性遺忘，選擇性遺忘，暫時性遺忘包括記憶功能的變化：亢進、減退、空白、遺忘記憶性質(zhì)特征紊亂：錯構(gòu)癥、虛構(gòu)癥、歪曲性記憶等另外，幾個概念完全不同的單詞：amnesia amentia dementia,二、學習與記憶研究的發(fā)展沿革,(一)、關于腦功能與學習記憶的早期研究(二)、巴甫洛夫條件反射理論和實驗動物模型(三)、Hebb的突觸修飾理論是推動學習記憶研究 的強大動力(四)、學習與記憶的電生理指標-LTP, LTD(五)、海兔等低等動物模型在學

7、習記憶研究中的貢獻(六)、學習與記憶的神經(jīng)化學研究(七)、分子生物學等新興學科的參與,三、學習記憶研究中的主要實驗動物模型,目前實驗室用以研究學習記憶的主要行為模式有三類：habituation/orienting reflex -一個特定刺激單純地反復出現(xiàn)時，機體對這個刺激的反應逐漸減弱的現(xiàn)象。classical conditioning-一個中性刺激與非條件刺激在時間上接近，反復結(jié)合，使有機體對中性刺激逐漸產(chǎn)生與非條件刺激所引起的相似的應答反應。“巴甫洛夫”operant conditioning-通過有機體自身的某個特定操作動作而獲得食物或回避有害刺激的反應活動?！八菇鸺{箱”,（1）學習

8、材料之間必須有時間上和空間上的接近性（兩個刺激或刺激 與反應之間）；（2）在一般情況下，學習材料之間的聯(lián)系必須有重復性；（3）必須有強化作用(獎勵或懲罰）；（4）必須可因干擾作用而產(chǎn)生遺忘。,三類學習難宜程度上不同，但遵循四項原則：,衡量學習效應的尺度有：潛伏期、反應時、反應正確率，以及對消退的抗力等等。為了度量學習的效應，必須保持一些因素恒定不變，如刺激的恒定性、環(huán)境的穩(wěn)定性、內(nèi)驅(qū)力以及有機體狀態(tài)等。,若干實驗動物模型,1、海兔Aplysia的縮鰓反射-防御性反射，躲避危害機體的刺激物。用于研究習慣化和敏感化。刺激物“水流噴射或機械探針”作用于肛管，引起海兔鰓和肛管的收縮。習慣化-10tim

9、es(30s)/d4d ,觀察第2、3、4天肛管收縮持續(xù)時間減少的百分率（以第一天時間作為參照）。敏感化-訓練+訓練（施加電擊）+檢測，觀察去習慣即敏感化持續(xù)時間。,2、金魚防御條件反射實驗3、雛雞一次性（味覺厭惡）回避反應實驗 one-trial-avoidance task4、各類迷宮作業(yè)-T形、Y型、Morris水迷宮5、靈長類動物的記憶實驗：延緩反應作業(yè) delayed response task 延緩交替作業(yè) delayed alternation task,金魚防御條件反射實驗,燈亮后20，金魚須穿梭到對側(cè)，否則將遭到電擊,Y-迷宮實驗示意圖,臂長25cm,寬10cm，箱底鋪有銅棒

10、，各臂頂端裝有刺激信號燈。,信號燈亮為安全區(qū)。小鼠置于任一臂中適應環(huán)境1 min，啟動另外兩臂中任一臂的信號燈，延遲5s后，燈不亮的兩臂則通電電擊小鼠，直至逃避到安全區(qū)為止。燈亮持續(xù)5s后熄滅，完成一次測試。以小鼠到達安全區(qū)為下一次的起始位置，間隔5s后進行再一次測試。,實驗在半隔音的暗室中進行，第一天將小鼠尾對門洞放在踏板上，讓其自由進入箱內(nèi)，并停留60s，第二天再同樣進行兩次，間隔時間為15-20min。半小時后，將小鼠放上踏板，待其進入箱內(nèi)后立即給予電擊，5min后將小鼠取出。第三天（24h）再將小鼠放在踏板上，檢測小鼠進入箱內(nèi)前在踏板上停留的時間，即潛伏期。,小鼠一次性被動回避反應實驗

11、,踏板離地面1米，正上方20cm外有一盞40W白熾燈,被動回避反應箱：長寬高=151525cm踏板長寬2.810cm ，,跳臺與穿梭,四、中樞神經(jīng)突觸可塑性的生理生化機制,1、概述 所謂突觸可塑性就是突觸在一定條件下調(diào)整功能、改變形態(tài)以及增減數(shù)目的能力，既包括傳遞效能的變化，又包括形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，二者的物質(zhì)基礎都涉及神經(jīng)元和突觸部位的某些蛋白質(zhì)、受體、神經(jīng)遞質(zhì)、離子及信使分子的物理化學變化。雖然突觸可塑性的生理生化機制一直是神經(jīng)科學家揭示學習記憶奧秘的突破口，近年也取得了一些進展，但現(xiàn)有資料仍不足以闡明突觸可塑性的詳細機制，故只能作一簡單介紹。,2、研究突觸可塑性的主要方法,一是用代謝阻斷劑、

12、酶抑制劑、抗體等藥物或基因剔除的方法，觀察某些物質(zhì)或生化過程對突觸傳遞效能及結(jié)構(gòu)參數(shù)的影響。二是在學習記憶前后，即突觸可塑性變化的前后，檢測某些蛋白的表達及酶的活力，觀察神經(jīng)遞質(zhì)、受體及信使物質(zhì)的變化，以確定它們在突觸可塑性變化中的作用，探討其參與調(diào)節(jié)突觸可塑性的機制。,3、突觸可塑性的生理生化機制,腦內(nèi)突觸可塑性是近二十年來神經(jīng)科學研究的熱點。已觀察到的可塑性變化主要有：（1）突觸前修飾作用，包括神經(jīng)遞質(zhì)的合成、貯存、釋放及自身受 體功能的改變；（2）突觸后修飾，包括神經(jīng)遞質(zhì)受體的特性，受體激活后第二信使、 G蛋白、膜離子流、調(diào)控蛋白及產(chǎn)生磷酸化和脫磷酸化等各種 反應的酶的變化；（3）突觸前

13、或突觸后結(jié)構(gòu)的可塑性，包括突觸前末梢大小或形態(tài)的 變化，樹突棘、突觸界面曲率及突觸后致密物等的變化；（4）非神經(jīng)元修飾，如膠質(zhì)細胞及膠質(zhì)神經(jīng)元相互作用的變化；（5）上述某些或所有變化的綜合表現(xiàn)。因此，可塑性機制的中心應 該是許多關鍵物質(zhì)的相互作用。,（A）、受體在突觸可塑性中的重要作用,受體分為兩大類：配體門控離子通道受體ligand-gated-ion channels 如 nAchR , -GABA , Gly , NMDA , AMPA , KA G-蛋白耦聯(lián)受體-如腎上腺素能兒茶酚胺受體；mAch；K物質(zhì)和血管緊張素受體；DA和5-HT受體；mGluR等。腦內(nèi)參與學習記憶的受體很多，包

14、括經(jīng)典的Ach受體、興奮性氨基酸受體及抑制性遞質(zhì)受體GABA受體，Gly受體等，其中NMDA受體被看作學習記憶的關鍵物質(zhì)，啟動和維持LTP都與NMDA受體的激活有關。另一種mGluR也參與LTP 產(chǎn)生與維持及神經(jīng)元損傷機制，但它的作用得通過與它耦聯(lián)的NMDA受體才能實現(xiàn)。,突觸傳遞效能可塑性的機制,（B）、影響突觸前功能的可能機制,突觸前某些蛋白質(zhì)、受體功能的變化對神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放有決定作用，即直接參與了神經(jīng)元信息的傳遞，對突觸效能的變化有明顯影響。（1）突觸前蛋白的作用如突觸素synapsin I、突觸小蛋白synaptobrevin、突觸泡融蛋白synaptotagmin及突觸連接蛋白

15、snaptophysin等。這些蛋白可能與突觸囊泡的激活、錨靠、排放或胞吐過程中的融合孔組成有關，即參與了突觸傳遞效能的調(diào)控。（2）突觸前受體的作用：參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的負反饋調(diào)節(jié)（3）另外，神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體表達及功能變化也可能在突觸傳遞效能的可塑性變化中起重要作用,突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)可塑性的生理生化機制,1、伏襯蛋白又稱鈣調(diào)素結(jié)合蛋白、鈣調(diào)血影蛋白及突觸后密集二聚體。該蛋白濃集于神經(jīng)元及突觸后膜特化部位，與細胞骨架蛋白及收縮蛋白相連而形成一個可流動的質(zhì)膜襯里層。其參與結(jié)構(gòu)可塑性的機制：參與LTP-伏襯蛋白參與了谷氨酸受體構(gòu)型的調(diào)控，在LTP中，隨著被蛋白酶的水解，使受體活性發(fā)生相應變化。參與調(diào)控突觸亞

16、微結(jié)構(gòu)的變化-作為突觸后致密物的一種重要蛋白質(zhì)，其構(gòu)型隨著磷酸化和脫磷酸化而發(fā)生變化，引起突觸后致密物大小、厚度等的變化，而這些正是突觸結(jié)構(gòu)參數(shù)中最敏感的參數(shù)之一。與肌動蛋白共同構(gòu)成亞微結(jié)構(gòu)變化的動力機制，維持細胞和突觸的形態(tài)并對軸漿流動及細胞收縮運動起調(diào)控作用。,2、腦內(nèi)胞外蛋白質(zhì)的重要作用,腦細胞的微環(huán)境對實現(xiàn)腦的功能起重要作用，細胞外間隙相當于各種細胞的公共場所，是物質(zhì)交換的公共通道。攜帶神經(jīng)信息的化學信號不僅影響神經(jīng)元，同時也會大大改變細胞外的空間。近年來研究表明，腦內(nèi)細胞外蛋白質(zhì)在學習記憶過程中起重要作用。如室管膜素：高度可溶狀態(tài)自身聚集成不溶性的纖維狀基質(zhì)，是不穩(wěn)定的突觸連接隨頻繁的信息傳遞活動而轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定突觸的前提條件?？赡芷疬B接作用使突觸連接面積穩(wěn)定和擴大。由Ca 2+耗竭觸發(fā),五、海兔聯(lián)合型和非聯(lián)合型學習的神經(jīng)機制,1、習慣化的突觸機制：突觸效能減弱 如果給予每日10次刺激，連續(xù)4日，產(chǎn)生的長時程習慣化可保持3周以上。突觸前和突觸后微電極記錄可觀察到突觸后電位逐漸降低，是由于傳入刺激的感覺神經(jīng)元突觸末梢遞質(zhì)釋放減少（已經(jīng)證明突觸后受體的敏感性沒有降低），也就是突觸效能