《臨床常用抗凝藥物的應用課件.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《臨床常用抗凝藥物的應用課件.ppt（42頁珍藏版）》請在匯文網(wǎng)上搜索。

1、常用抗凝藥物的應用常用抗凝藥物的應用武漢市第一醫(yī)院歐陽方 .ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素(凝血酶間接抑制劑)19301930s sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑20022002IIa口服直接凝血酶抑制劑20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)華法林19401940s sXa口服直接Xa抑制劑20082008 抗凝藥物的發(fā)展歷程抗凝藥物的發(fā)展歷程IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s1990s.普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性低分子肝素平均分子量4000-5

2、000抗a大于a活性戊糖平均分子量1728只有抗a活性肝素類凝血因子間接抑制劑作用機制比較肝素類凝血因子間接抑制劑作用機制比較.肝素類抗凝藥物（凝血因子間接抑制劑）非口服給藥非口服給藥依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗a a）增強、半衰）增強、半衰期延長期延長 -普通肝素：抗普通肝素：抗a a和抗和抗a a活性活性1 1：1 1-低分子肝素：低分子肝素：抗抗a a活性活性 抗抗a a活性活性 -磺達肝癸鈉：只有抗磺達肝癸鈉：只有抗a a活性活性大多有大多有HITHIT風險：風險：UFHLM

3、WHUFHLMWH磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉.華法林華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長期抗凝華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物治療患者的最常用藥物華法林在上述領域積累了大量的臨床證據(jù)華法林在上述領域積累了大量的臨床證據(jù),目前全球有目前全球有數(shù)百萬患者在使用華法林數(shù)百萬患者在使用華法林.6華法林優(yōu)缺點華法林優(yōu)缺點.新型抗凝藥分類新型抗凝藥分類.常見NOAC的作用機制及其與華法林的區(qū)別-NOAC2起效快，效價恒定，與常用藥物無起效快，效價恒定，與常用藥物無相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，無免疫原性，一般無需調(diào)整劑量。無免疫原性，一般無

4、需調(diào)整劑量。VaXllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa抑制抑制口服直接口服直接Xa因子抑制劑因子抑制劑利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班口服直接口服直接IIa因子抑制劑因子抑制劑達比加群酯達比加群酯1.中華心血管病雜志血栓詢證工作組.中華心血管病雜志 2014;42(5):362 2.周建光 等.臨床藥物治療雜志 2013;11(5):8-14;2.;3.Haas S.J Thromb Thrombolysis.2008;25(1):52-60.-a因子是凝血級聯(lián)中的放因子是凝血級聯(lián)中的放大位點大位點3，在凝血級聯(lián)反應在凝血級聯(lián)反應中發(fā)揮重要作用，一個中發(fā)揮重要作

5、用，一個a因子分子可產(chǎn)生近因子分子可產(chǎn)生近1,000個個凝血酶分子凝血酶分子VK維生素維生素K拮抗劑拮抗劑 華法林華法林-華法林華法林1通過干擾維生素通過干擾維生素K合成，從而非合成，從而非特異性抑制維生素特異性抑制維生素K依賴性凝血依賴性凝血因子的合成，起效慢；因子的合成，起效慢；同時降低蛋白同時降低蛋白C活性，與某些副活性，與某些副作用相關作用相關.新型口服抗凝藥與華法林的藥動學比較項目華法林達比加群酯利伐沙班阿哌沙班前體藥否是否否作用標靶維生素k凝血酶a 因子(fa)a 因子(fa)半衰期40 h14 17 h 5 13 h 8 15 h達峰時間7296h2 h2.5 4 h 3 h生物

6、利用度90%95%6%66%100%50%蛋白結(jié)合率99%35%92%95%87%監(jiān)測INR無需監(jiān)測無需監(jiān)測 無需監(jiān)測用法用量qd110/150mgqd/bid20mgqd/bid5mgbid代謝排泄途徑細胞色素 P450 80%經(jīng)腎20%經(jīng)膽汁66%經(jīng)腎33%經(jīng)膽汁25%經(jīng)腎75%經(jīng)膽汁藥物相互作用較易發(fā)生很少發(fā)生很少發(fā)生很少發(fā)生出血干預方法或拮抗劑維生素 K，F(xiàn)FP，PCC，重組激活因子FFP，無拮抗劑FFP，無拮抗劑:PCCFFP，無拮抗劑 FFP:新鮮冰凍血漿;PCC:凝血酶原復合物濃縮物 INR:國際標準化比值.新型直接凝血酶抑制劑新型直接凝血酶抑制劑阿加曲班阿加曲班酶酶抑制劑的藥理

7、作用機制抑制劑的藥理作用機制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一種凝血酶抑制藥?？赡娴嘏c凝血酶活性位點結(jié)合，通過抑制凝血酶催化或誘導的反應（包括血纖維蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）發(fā)揮抗凝作用。.阿加曲班的臨床應用急慢性動靜脈血栓性疾病急慢性動靜脈血栓性疾病 -缺血性腦梗死急性期（發(fā)病缺血性腦梗死急性期（發(fā)病4848小時內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀小時內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀 （運動麻痹）、日?；顒诱系K。（運動麻痹）、日?；顒诱系K。-用于慢性動脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。用于慢性動脈閉塞癥，

8、改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。-用于冠狀動脈血栓癥患者、肝素誘導的血小板減少患者或高危用于冠狀動脈血栓癥患者、肝素誘導的血小板減少患者或高危 人群的經(jīng)皮冠脈介入術。人群的經(jīng)皮冠脈介入術。-DVT/PE -DVT/PE抗凝治療?？鼓委煛４_診或疑診確診或疑診HITHIT的抗凝預防或治療的抗凝預防或治療.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南2012 直直接接aa因因子子抑抑制制劑劑（如如阿阿加加曲曲班班）：相相對對分分子子質(zhì)質(zhì)量量低低，能能進進入入血血栓栓內(nèi)內(nèi)部部，對對血血栓栓中中凝凝血血酶酶的的抑抑制制能能力力強強于于普普通通肝肝素素。HITHIT及及存存在在HITHIT風風險險的的患患者者更適合使用

9、。更適合使用。抗凝藥物的臨床應用ICU 病人深靜脈血栓形成預防指南內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預防中國專家建議（2015）由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小,對已經(jīng)被纖對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用制作用,對那些對那些陳舊陳舊或者已經(jīng)部分或者已經(jīng)部分機機化的血栓化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用仍能發(fā)揮抗栓作用,抑制被抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性,因此因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對于對于慢性病變慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔?。仍然有相當?shù)淖饔?。當當高高度度懷懷疑疑或或確確定定HITHIT診

10、診斷斷時時，應應停停用用所所有有UFHUFH、LMWHLMWH和和VKAVKA，推推薦薦給給予予非非肝肝素素抗抗凝凝藥藥，如如凝凝血血酶酶抑抑制制劑劑阿阿加加曲曲班班、水水蛭蛭素素或或達達那那肝肝素素。腎腎功功能能不不全全的的HITHIT患患者者，建建議議首首選選凝凝血血酶酶抑制劑阿加曲班。抑制劑阿加曲班。在在應應用用UFHUFH的的過過程程中中發(fā)發(fā)生生不不能能解解釋釋的的血血小小板板計計數(shù)數(shù)下下降降50%50%時時，應應該該考考慮慮病病人人是是否否發(fā)發(fā)生生HITHIT。如如是是，應應停停止止應應用用UFH UFH。如如果果必必須須應應用用抗抗凝凝的的病病人人，可可以以應應用用非非肝肝素素制制

11、劑劑如如達達那那肝肝素素、重重組組水蛭素和水蛭素和阿加曲班阿加曲班。阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選.達比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群為全全新新的的直直接接凝凝血血酶酶抑抑制制劑劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義具有里程碑意義.達比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑起效和失效迅速 2小時達到Cmax 半衰期：12-17小時藥代/藥效可預期，抗凝效果可預測 無需常規(guī)抗凝監(jiān)測

12、無具有臨床意義的藥物食物相互作用與細胞色素P450相關的藥物發(fā)生相互作用的風險較低.達比加群酯的臨床應用達 比 加 群 酯 適 用 于CHA2DS2-VASC評分1并合并右側(cè)至少一項危險因素的非瓣膜病房顫患者。心力衰竭，NYHA心功能級高血壓年齡75歲糖尿病先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞以下情況禁忌應用：1.重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)2.臨床活動性出血或合并大出血風險的疾病3.合并禁忌藥物者（具體見后）4.人工瓣膜.達比加群酯劑量選擇達比加群酯劑量選擇達比加群酯150mg適用于大部分人群達比加群酯110 mg：年齡75歲中度腎功能不全（CrCL 30-50 ml

13、/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。CHA2DS2-VASC評分1分以上的非瓣膜病房顫患者.達比加群酯與達比加群酯與CYP450CYP450酶代謝相關藥物相互作用酶代謝相關藥物相互作用達比加群不通過細胞色素P450代謝聯(lián)用強效P-gp抑制劑、誘導劑時會出現(xiàn)相互作用顯著增加達比加群血藥濃度顯著增加達比加群血藥濃度強效P糖蛋白抑制劑如全身性酮康唑，決奈達隆預期類似作用

14、：依曲康唑、他克莫司、環(huán)孢菌素血藥濃度增加血藥濃度增加胺碘酮，奎尼丁，維拉帕米和克拉霉素血藥濃度下降血藥濃度下降利福平、卡馬西平或苯妥英增加出血風險增加出血風險非甾體消炎藥禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意無顯著影響無顯著影響地高辛質(zhì)子泵抑制劑H2受體抑制劑17.老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應謹慎。老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議患者群建議劑量年齡75歲110mg bid中度腎功能不全（CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度腎功能不全（CrCl 50 30

15、 504天前2-3天前（48小時）.達比加群酯與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換達比加群VKAs停用華法林，待INR2.0，立即起始達比加群達比加群VKAsCrCl50ml/min時，達比加群停藥前3天開始給予華法林30ml/minCrCl2時，停用達比加群轉(zhuǎn)換后的最初一個月，嚴密監(jiān)測INR達比加群腸外抗凝達比加群末次給藥12小時后開始腸外抗凝達比加群下一次治療時間前2小時內(nèi)服用達比加群酯（持續(xù)靜脈肝素）停藥時服用達比加群酯.達比加群酯遺漏服藥的處理患者不慎遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量如果距下次用藥不足6小時，直接服用下一次劑量.消化道不良反應的處理研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯治療

16、組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時性暫時性，且程度較輕程度較輕。預防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療。.利伐沙班利伐沙班:新型口服直接新型口服直接Xa因子抑制劑因子抑制劑小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離的、結(jié)合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血級聯(lián)反應的擴增階段對凝血酶誘導的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能利伐沙班.利伐沙班藥代動力學特點：利伐沙班藥代動力學特點：利伐沙班藥代動力學特點：利伐沙班藥代動力學特點：吸收好，雙通道消除吸收好，雙通道消除吸收好，雙通道消除吸收好，雙通道消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為 66%當與食物同服時，相對于空腹其平均 AUC 增加 39%，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率9295%，分布容積中等代謝約2/3 需要代謝無活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生 消除約1/3 以活性成分原型經(jīng)尿液排泄 經(jīng)代謝的2/3：一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)膽道消除.快速吸收：