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1、難治性腎病綜合征的診斷和治療:小兒難治性腎病綜合征難治性腎病綜合征的診斷和治療:小兒難治性腎病綜合征 腎病綜合征(NS)是一組常見的臨床癥候群，由彌漫的腎小球病變所導(dǎo)致，它的原發(fā)病可為全身系統(tǒng)性病變，也可尋找不到任何病因，稱之為原發(fā)性NS。本文就原發(fā)性難治性NS的診斷和治療簡述如下。 難治性腎病綜合征的診斷 所謂難治性NS是指足量激素治療12周病情仍未緩解或激素依賴、或先有療效而后又復(fù)發(fā)的NS，該病癥經(jīng)久不愈可誘發(fā)嚴(yán)重感染、急性腎功能衰竭、血栓栓塞綜合征等嚴(yán)重的并發(fā)癥，最終發(fā)展成為終末期腎病(ESRD)，給患者帶來巨大的身心負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至危及生命。 難治性NS有兩方面的涵義，一方面是部分

2、合并明顯血尿和(或)高血壓和(或)貧血及腎功能減退的非典型NS患者，他們對(duì)激素抵抗，病理上多為重癥IgA腎病(IgAN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、膜性腎病(MN)和膜增生性腎炎(MPGN)等；另一方面是部分本來對(duì)激素敏感的NS患者，病理上多為微小病變(MCD)、IgM腎病(IgMN)和輕度IgAN等，但由于合并感染、高凝血癥和血栓栓塞形成或由于種種原因?qū)е鲁Ｒ?guī)激素治療無效。 難治性腎病綜合征的治療 對(duì)于存在合并癥的難治性NS，只要祛除導(dǎo)致NS的種種因素，然后運(yùn)用常規(guī)的治療方案，還能使不少患者腎病緩解，取得滿意的臨床療效。而對(duì)于真正的難治性NS運(yùn)用常規(guī)的激素誘導(dǎo)治療很難奏效，多需采取二

3、線、三線的降蛋白尿免疫抑制藥物或特殊的治療方法，才能取得療效。 激素是臨床治療NS患者最常使用，也是最有效的藥物。然而難治性NS患者已對(duì)常規(guī)的激素治療無反應(yīng)，因而常需聯(lián)合運(yùn)用細(xì)胞毒藥物增加鞏固療效，或改用其他免疫抑制藥物治療才能達(dá)到較好的療效。 激素沖擊療法 運(yùn)用大劑量激素沖擊治療，能迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素特異性受體達(dá)到飽和，在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮激素抗炎的最大效應(yīng)；另一方面大劑量激素的免疫抑制及利尿效應(yīng)也較常規(guī)劑量更為明顯。因而它可用來治療對(duì)常規(guī)激素?zé)o效的難治性NS，可使部分患者腎病得以緩解。目前，臨床運(yùn)用較多的是意大利學(xué)者Ponticelli治療特發(fā)性膜性腎病的治療方案，即第1、3

4、、5個(gè)月月初運(yùn)用甲基強(qiáng)的松龍0.51.0 g靜脈沖擊療法，連續(xù)治療3天，然后以小劑量激素0.4 mg/(kg日)維持27天，而第2、4、6個(gè)月則停用激素，改服苯丁酸氮芥0.2 mg/(kg日)，整個(gè)療程為6個(gè)月。國內(nèi)南京軍區(qū)南京總醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院已有運(yùn)用該療法治療難治性NS取得較好療效的報(bào)道。 細(xì)胞毒藥物 環(huán)磷酰胺(CTX) CTX是臨床最常使用的烷化劑類細(xì)胞毒藥物，該藥能增加激素治療NS的緩解率，這種緩解率與藥物使用時(shí)間的長短呈正相關(guān)，并使部分常規(guī)激素治療無效的難治性NS得到緩解或好轉(zhuǎn)。成人使用劑量為12 mg/(kg日)，兒童劑量為24 mg/(kg日) 或75 mg/(m2日)，維持治

5、療812周，或總劑量8 g。近年來，也有報(bào)道激素合并CTX 0.50.75 g/(m2次)靜脈療法來治療反復(fù)發(fā)作的NS，同樣總劑量8 g，取得與口服CTX相似的療效，但不良反應(yīng)相對(duì)較小。 霉酚酸酯(MMF) MMF藥理作用與硫唑嘌呤相似，但具有高度的選擇性，因而對(duì)骨髓抑制及肝細(xì)胞損傷等不良反應(yīng)少。近年來，已有許多臨床試驗(yàn)運(yùn)用該藥治療特殊類型的狼瘡性腎炎及系統(tǒng)性血管炎取得明顯療效。然而，MMF費(fèi)用昂貴，仍有并發(fā)嚴(yán)重感染的危險(xiǎn)，它用于治療難治性NS有待于進(jìn)一步對(duì)照、前瞻性研究。MMF誘導(dǎo)劑量為12 g/日，維持治療3個(gè)月后減量至0.5 g/日。 雷公藤 雷公藤具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用，但無

6、激素的不良反應(yīng)。國內(nèi)已有大量的臨床資料證實(shí)，單獨(dú)使用雷公藤多苷治療微小病變，使MS長期緩解。近來亦有報(bào)道使用雙倍劑量雷公藤治療重癥IgA腎病、激素依賴、激素拮抗等難治性NS取得良好效果。兒童雷公藤治療劑量為1 mg/(kg日)，維持3個(gè)月，成人為12 mg/(kg日)，維持治療48周，以后改為1 mg/(kg日)，維持治療1224個(gè)月。在雙倍劑量使用雷公藤治療期間，應(yīng)注意肝功能和白細(xì)胞監(jiān)測(cè)。 三線特異性降蛋白尿藥物 環(huán)孢霉素 環(huán)孢霉素可替代激素治療難治性NS，使NS完全緩解。然而，環(huán)孢霉素具有一定的肝腎毒副作用，與激素治療NS一樣，停藥后仍有相當(dāng)一部分患者NS復(fù)發(fā)，且費(fèi)用昂貴，因而臨床并不作為

7、首選藥物。兒童環(huán)孢霉素的起始劑量為100150 mg/(m2日)，成人5 mg/(kg日)，血藥濃度保持在150200 g/ml(谷值)。如患者NS緩解，尿蛋白呈陰性，可在環(huán)孢霉素治療612周后減撤，常以每月減量25%至最小劑量2 mg/(kg日)維持治療。多數(shù)專家認(rèn)為，為減少NS復(fù)發(fā)，環(huán)孢霉素治療應(yīng)維持2年。 普樂可復(fù)(FK506) FK506是一種治療作用與環(huán)孢霉素相似，但毒副作用小于環(huán)孢霉素的新型免疫抑制劑。到20世紀(jì)90年代中后期，F(xiàn)K506已在難治性NS患者中運(yùn)用。同樣該藥費(fèi)用昂貴，因而難以作為治療NS的首選藥物。成人起始治療劑量為0.1 mg/(kg日)，血藥濃度保持在582 ng

8、/ml，誘導(dǎo)緩解療程為12周。如患者NS緩解，尿白蛋白轉(zhuǎn)陰性，F(xiàn)K506可減至0.08 mg/(kg日)，再持續(xù)治療1周，6個(gè)月后減至0.05 mg/(kg日)維持治療。 非特異性降尿蛋白治療 除上述特殊激素、免疫抑制治療難治性NS外，還可通過非特異性降尿蛋白治療，減少患者的尿蛋白。有時(shí)聯(lián)合這些非特異性治療方法可能達(dá)到意想不到的臨床療效。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB) ACEI或ARB可通過血液動(dòng)力學(xué)變化和非血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制減少糖尿病腎病和慢性腎臟病患者的尿蛋白。從理論上來說，ACEI或ARB同樣能減少NS患者的尿蛋白，不管這些患者是否合并高血壓。在腎功能正

9、常者常可選用組織親和性較好的洛丁新(1020 mg/日)，而在腎功能減退者可選用雙通道的蒙諾(1020 mg/日)。纈沙坦或氯沙坦等也可單獨(dú)選用。 降脂治療 由于NS常合并高血脂，它可帶來以下問題：增加血漿黏度和紅細(xì)胞變性，機(jī)體處于高凝狀態(tài)導(dǎo)致腎小球血液流變學(xué)的改變；脂代謝紊亂，腎內(nèi)脂肪酸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致腎內(nèi)縮血管活性物質(zhì)釋放增加，腎小球內(nèi)壓升高，尿蛋白增加；高膽固醇和高低密度脂蛋白血癥，氧化低密度脂蛋白清除或降解減少，一方面促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，另外還可影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管通透性增加，尿蛋白增多。因而，從理論上說，降脂治療也可降低尿蛋白。 肝素或低分子肝素 肝

10、素或低分子肝素治療NS，一方面可降低血漿黏度和紅細(xì)胞變性，改善高凝傾向和腎小球血液流變學(xué)異常；另一方面可增加腎臟GBM的陰電荷屏障，減少尿蛋白的漏出；此外，還有報(bào)道肝素有潛在的抗醛固酮作用，可緩解患者的臨床癥狀。 普通肝素100 mg溶于5%葡萄糖液500 ml中持續(xù)靜滴68小時(shí)，或使患者的凝血酶原時(shí)間(PT)延長2倍，1次/日，2周為1個(gè)療程。 低分子肝素0.4 ml 皮下注射，12次/日，24周為1個(gè)療程，以后根據(jù)病情還可重復(fù)使用。 特殊治療方法 血漿置換 血漿置換療法其原理是通過血漿置換清除機(jī)體內(nèi)的自身抗體、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體即炎癥介質(zhì)等使患者臨床癥狀緩解。近10年來，在技術(shù)上已有很大改進(jìn)

11、。近年來，已有學(xué)者運(yùn)用該療法治療原發(fā)性腎小球疾病。目前，臨床上主要適應(yīng)證為FSGS等難治性NS，認(rèn)為該療法可祛除血漿中的某些腎小球基底膜毒性因子，因而使這些患者尿蛋白減少，臨床NS緩解或部分緩解。最近，已有報(bào)道運(yùn)用免疫吸附法治療FSGS和抑制腎病復(fù)發(fā)，療效優(yōu)于單純血漿置換。 大劑量免疫球蛋白靜脈療法(IVIgG) IVIgG療法通過Fc段競爭性阻斷和封閉免疫效應(yīng)細(xì)胞(包括單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞及B細(xì)胞)膜上的FC片段受體，并對(duì)FC片段受體的表達(dá)進(jìn)行修飾，從而抑制產(chǎn)生抗體的細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生；Fab段通過獨(dú)特型抗原決定簇的相互作用，調(diào)節(jié)免疫學(xué)活性，溶解循環(huán)和組織中沉積的免疫復(fù)合物；此外，該療法還可

12、抑制T細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，減少炎性反應(yīng)。近來，臨床已經(jīng)有報(bào)道運(yùn)用該法治療膜性腎病導(dǎo)致的難治性NS取得一定療效。IVIgG用法：0.41.0 g/(kg日)連續(xù)靜滴35天后，改為0.30.4 g/周或每月1次治療，療程10個(gè)月。 對(duì)癥治療利尿消腫 導(dǎo)致NS水腫的機(jī)制并不單一，但肯定有低血漿膠體滲透壓因素參與，因此，有效利尿，靜脈補(bǔ)充膠體液是重要措施之一。臨床多靜脈輸注血漿代用品(如右旋糖酐或羥乙基淀粉)來增加患者血漿膠體滲透壓，但應(yīng)注意：選低分子制劑以兼顧擴(kuò)容及滲透性利尿；應(yīng)用含糖而不含鈉制劑，以免氯化鈉影響利尿效果；當(dāng)尿量400 ml/日時(shí)應(yīng)禁用此類藥物，

13、此時(shí)藥物易滯留即堵塞腎小管，導(dǎo)致“滲透性腎病”，誘發(fā)急性腎衰竭。若無心功能障礙時(shí)，可每次靜脈輸注500 ml，隔日1次，輸注結(jié)束立刻加用襻利尿劑，以獲得最佳利尿效果。 目前，不主張輸注血漿或其制品(如白蛋白)來提高膠體滲透壓。因?yàn)檩斪⒌难獫{或其制品均于2448小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎從尿丟失，如此將加重腎小球高濾過，嚴(yán)重時(shí)損傷腎小球臟層上皮細(xì)胞導(dǎo)致“蛋白負(fù)荷腎病”，而且濾過的蛋白將被近端腎小管上皮吸收，過度重吸收會(huì)損傷腎小管，導(dǎo)致上皮細(xì)胞變性脫落。有人用血漿及其制品作為營養(yǎng)液頻繁輸注來提高患者血漿蛋白水平，則更是錯(cuò)誤的做法。試驗(yàn)已經(jīng)證明，輸注血漿或白蛋白后將反饋抑制患者肝臟蛋白合成，只有弊而無利。 臨床利尿效果不佳時(shí)，首先要做好基礎(chǔ)治療，應(yīng)檢查患者是否嚴(yán)格限制食鹽攝入。利尿效果差的嚴(yán)重水腫患者，可輔助應(yīng)用超濾脫水消腫；利尿效果差且嚴(yán)重腹水者，亦可考慮進(jìn)行自身腹水濃縮回輸。當(dāng)患者利尿效果好時(shí)，亦需注意勿利尿過度、過猛，以免血液濃縮形成血栓。以患者體重每日下降0.51.0 kg為宜。 5