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1、1,第二節(jié) 抗結(jié)核藥物Tuberculostatics,2,分類：,合成抗結(jié)核藥 -異煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇抗生素 -氨基糖苷類（鏈霉素、卡那霉素）、利福霉素、環(huán)絲霉素、 紫霉素、卷曲霉素等,3,硫酸鏈霉素,作用：治療各種結(jié)核病，對急、慢性浸潤性肺結(jié)核有很好療效機(jī)理：通過與結(jié)核桿菌核蛋白30S亞基結(jié)合，使結(jié)核桿菌蛋白合成受到抑制毒性：對第八對腦神經(jīng)有顯著損害，嚴(yán)重時引起耳聾;腎毒性易產(chǎn)生耐藥性 -與異煙肼、對氨基水楊酸合用,4,異煙肼（Isoniazid）,命名：雷米封（Rimifon）4-吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide,5,發(fā)現(xiàn),氨硫脲

2、有抗結(jié)核活性肝毒性，現(xiàn)少用,異煙醛縮氨硫脲,中間體有較好的抗結(jié)核活性 -異煙肼,6,作用,對復(fù)制的病原微生物有殺死作用而對非復(fù)制的病原微生物只有抑制作用,7,作用機(jī)制,8,作用機(jī)制,另一說法：說明異煙肼對結(jié)核桿菌細(xì)胞壁作用的選擇性阻斷去飽和酶，抑制C24和C26 飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為C24和C26 不飽和脂肪酸，而這些不飽和脂肪酸極有可能是霉菌酸的前體霉菌酸是細(xì)菌細(xì)胞壁的關(guān)鍵成分，抑制霉菌酸的生物合成，則使細(xì)菌的耐酸性消失,9,理化性質(zhì),1 穩(wěn)定性2 與金屬離子縮合3 分解4 還原性,10,穩(wěn)定性,本品受光、重金屬、pH等因素影響后變質(zhì)，分解出游離肼，使毒性增大 -變質(zhì)后不可藥用,11,異煙肼與金

3、屬離子縮合,可與Cu2+、Fe3+、Zn2+等金屬離子絡(luò)合微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色 -配制時，應(yīng)避免與金屬容器接觸,12,異煙肼的分解,在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰雙肼等,13,異煙肼的還原性-肼的結(jié)構(gòu),弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化異煙肼，生成異煙酸，放出氮?dú)馀c硝酸銀作用，析出金屬銀,14,藥動：,空腹服用 -食物和各種耐酸性藥物，特別是含有鋁的耐酸性藥物，可以干擾或延遲吸收,15,代謝,16,代謝-N-乙?；?大部分代謝為失活產(chǎn)物主要代謝物為N-乙酰異煙肼，占服用量的50%到90%，由尿排出 -N-乙酰異煙肼的

4、活性僅1% -乙酰化作用受到乙?；缚刂埔阴；俣鹊牟町?-對乙?；俣容^快的病人需調(diào)整使用劑量注意種族差異,17,代謝-水解、結(jié)合,Isoniazid的另一種代謝物為異煙酸和肼Isoniazid與甘氨酸結(jié)合 -在尿中可檢測到20%到40%的Isoniazid甘氨酸結(jié)合體異煙酸也可能是乙酰異煙肼水解的產(chǎn)物,18,代謝-肝毒性,乙酰肼具有肝毒性，可導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成 -乙酰肼被認(rèn)為是微粒體P-450的底物乙酰肼可被N-乙?；D(zhuǎn)化酶?；啥阴ｋ?雙乙酰肼的存在更有意義,19,合成,20,構(gòu)效關(guān)系：,21,異煙肼的腙類衍生物,丙酮酸異煙腙鈣Pyruvic acid calcium F

5、tivazide,異煙腙Ftivazide,葡煙腙Glyconiazzid,22,作用機(jī)制：推測異煙腙的抗結(jié)核活性來自異煙 肼本身 -在胃腸道不穩(wěn)定，釋放出異煙肼作用特點(diǎn)：抗結(jié)核活性與異煙肼相似 但毒性略低，不損害肝功能常與乙胺丁醇、乙硫異煙胺合用,23,結(jié)構(gòu)類似抗結(jié)核藥物,乙硫異煙胺,吡嗪酰胺,24,對氨基水楊酸鈉,從代謝拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸）作用機(jī)制：與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖與異煙肼合用，可減少異煙肼的乙?；?-對氨基水楊酸可作為乙?；孜?-對迅速乙?；∪?，此作用很有實用價

6、值作用：用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些結(jié)核桿菌不耐受時使用,25,帕司煙,別名：百生肼、對氨基水楊酸異煙肼拼合原理,26,鹽酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloride,隨機(jī)篩選得到兩個手性碳，三個旋光異構(gòu)體（+）（+-）12倍， （+）（-）200500倍；藥用右旋體治療對異煙肼，鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核，可單用，但多與異煙肼，鏈霉素合用,27,利福平（Rifampicin）,甲哌利福霉素3-(4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基甲基利福霉素3-4-Methyl-1-piperazinyl）iminomethylrifamycin,28,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),27個碳原子的大環(huán)

7、內(nèi)酰胺環(huán)中含一個萘核平面芳香核與一立體脂肪鏈相連成橋環(huán),29,結(jié)構(gòu)剖析,30,性狀,鮮或暗紅色結(jié)晶性粉末兩種晶性1-型結(jié)晶穩(wěn)定性好，抗結(jié)核活性高,31,來源,利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素A、B、C、D、E等物質(zhì)均有堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定僅利福霉素B分離得到純品抗菌作用弱,32,結(jié)構(gòu)改造-利福霉素SV,利福霉素B經(jīng)氧化、水解、還原得到利福霉素SV對G-和結(jié)核桿菌的作用較利福霉素B強(qiáng)口服吸收差，對G-作用弱,33,半合成抗生素-利福平（Rifampicin）,利福霉素SV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙抗結(jié)核活性比SV高32倍細(xì)菌對其耐藥性出現(xiàn)較快,34,利福平的衍生物,利福定Rifandi

8、ne,利福噴汀Rifapentine,35,利福平還原性,1，4-萘二酚結(jié)構(gòu) -在堿性條件下易氧化成醌,36,酸性分解,醛縮氨基哌嗪 -在強(qiáng)酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪酸度應(yīng)在pH46.5范圍內(nèi),37,作用,利福平對G+和G-的RNA聚合酶都有較強(qiáng)的抑制作用對G+的穿透性差，對G+引起的感染治療作用小不良反應(yīng)：視力模糊，眼痛，紅綠色盲或視力減退，視野縮小-較常發(fā)生,38,作用機(jī)理,抑制細(xì)菌DNA合成依賴的RNA聚合酶（DDRP） -對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性 -對G+和G-的DDRP有較強(qiáng)的抑制作用 -對G+的穿透性很差，對G+引起的感染的治療作用較小DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始

9、鏈的阻斷,39,利福平與酶的結(jié)合,DDRP酶 含有兩個鋅原子導(dǎo)致對RNA合成的抑制 -萘核- 鍵合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上 -C5和C6上氧原子與鋅原子螯和 -C17和C19上的氧與DDRP以很強(qiáng)的氫鍵結(jié)合,40,結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系,1 在分子中的C5，6，17，19位應(yīng)存在自由羥基2 這些基團(tuán)在一個平面上 -對與DDRP的結(jié)合有著十分重要的作用3 C17和C19乙酰物無活性,41,結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系,4 大環(huán)上的雙鍵被還原后，活性下降5 將大環(huán)打開也將失去其生物活性6 在C8上引入其它基團(tuán)往往使抗菌活性增強(qiáng) -亞氨基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高,42,吸收,利福平在腸道中被迅速吸收食物可干擾吸收 -應(yīng)空腹服用,43,體內(nèi)代謝,44,代謝-脫乙酰產(chǎn)物,脫乙酰基產(chǎn)物抗菌活性為利福平的1/81/10在尿中發(fā)現(xiàn)乙?；锱c葡萄糖醛酸的結(jié)合物,45,代謝-水解產(chǎn)物,3-甲?；Ｃ顾豐V -低抗菌活性,46,代謝-酶的誘導(dǎo)劑,利福平為酶的誘導(dǎo)劑增強(qiáng)代謝活性，促進(jìn)水解最初2周內(nèi)連續(xù)服藥可導(dǎo)致進(jìn)行性血藥濃度下降和t1/2縮短但經(jīng)過一段時間后，血藥濃度即能相對穩(wěn)定,47,代謝-紅色,代謝物具有色素基團(tuán) -尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈桔紅色,48,謝謝！,