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1、重視癲癇的正規(guī)治療,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,劉學(xué)伍,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科癲癇,臨床小組及其工作簡(jiǎn)介,癲癇臨床小組簡(jiǎn)介,?,顧問：曹克涌,教授,?,組長(zhǎng)：遲兆富,教授,?,組員：王淑貞、劉學(xué)伍、曹麗麗、陳瑞冬、,趙秀鶴、王愛芹,癲癇臨床小組工作簡(jiǎn)介,?,近,10,年來，該科在遲兆富教授的帶領(lǐng)下，從兩方面進(jìn)行了,大量的工作，參與國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目的研究，對(duì),有關(guān)癲癇發(fā)病機(jī)理的基礎(chǔ)研究（腦功能控制與反饋機(jī)制的,研究）以及臨床研究方面進(jìn)行了一系列深入的工作，如癲,癇的免疫機(jī)制，生化機(jī)制的分子生物學(xué)基礎(chǔ)方面的研究，,已在國(guó)內(nèi)處于領(lǐng)先地位，近幾年曾進(jìn)行和完成了多個(gè)專題,的研究，例如在癲癇發(fā)病機(jī)

2、制方面，利用點(diǎn)燃大鼠模型，,探索癲癇的形成與癇性發(fā)作敏感性持久存在的機(jī)制，為難,治性癲癇的外科治療提供了理論基礎(chǔ)。,癲癇臨床小組工作簡(jiǎn)介,?,目前已開展了“戊四氮點(diǎn)燃大鼠模型海馬的變化”、“癲,癇發(fā)作后,NO,、,NO,合酶及相應(yīng)氨基酸的變化”、“癲癇患,者,T,細(xì)胞亞群和外周血細(xì)胞因子的測(cè)定及基義”、“谷氨,酸和,GABA,轉(zhuǎn)運(yùn)體在慢性點(diǎn)燃中的作用研究”等多項(xiàng)基礎(chǔ),研究，在此基礎(chǔ)上，又開展了癲癇藥物的臨床。多年來，,神經(jīng)內(nèi)科與神經(jīng)外科一起，借鑒在美國(guó)學(xué)習(xí)的經(jīng)驗(yàn)，開展,了皮層電極、皮層下電極監(jiān)測(cè)頑固性癲癇病灶切除的臨床,工作，并利用切除的病灶開展了頑固性癲癇多藥耐藥基因,的研究，該研究成果已獲

3、山東省科學(xué)進(jìn)步三等獎(jiǎng)。,癲癇臨床小組工作簡(jiǎn)介,?,近年來隨著,MRI,、,SPECT,、流式細(xì)胞儀、神經(jīng)病理學(xué)、神,經(jīng)免疫學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，我們已在“癲癇免疫學(xué)”等基礎(chǔ)研,究方面取得了可喜成績(jī)，達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。今后我們?cè)?對(duì)癲癇的病因、發(fā)病機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，將同時(shí)在臨床上,對(duì)癲癇的防治進(jìn)行新的探索。,癲癇臨床小組工作簡(jiǎn)介,?,該領(lǐng)域的研究成果在國(guó)內(nèi)外重要的學(xué)術(shù)期,刊上發(fā)表論文,150,余篇，獲得山東省科學(xué)技,術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng),2,項(xiàng)，三等獎(jiǎng),3,項(xiàng)。,前,言,?,癲癇是神經(jīng)科常見病、多發(fā)病，發(fā)病率僅,次于腦血管病，列第二位。,?,我國(guó)癲癇治療嚴(yán)重混亂，嚴(yán)重影響治療效,果，并可造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)該

4、重視正,規(guī)治療。,不同年齡組的癲癇發(fā)病率,（一）癲癇的治療目標(biāo),癲癇的治療目標(biāo),?,完全控制癲癇發(fā)作；,?,減少惡性癲癇發(fā)作；,?,避免藥物副作用；,?,減少藥物間不良相互作用；,癲癇的治療目標(biāo),?,抑制臨床下癲癇樣放電；,?,降低病死率；,?,避免妨礙患者的正常生活；,?,阻止癲癇源發(fā)生。,?,癲癇治療的目的不僅要完全控制癲癇發(fā)作，還要,使患者獲得較高的生活質(zhì)量或回歸社會(huì)。,?,正規(guī)治療是使癲癇治愈或控制癇性發(fā)作、減少藥,物不良反應(yīng)的最重要的手段。,?,如果不重視正規(guī)治療，不但不能控制癲癇發(fā)作，,甚至可以造成“醫(yī)源性難治性癲癇”，使本可以,控制發(fā)作的癲癇患者遷延時(shí)日，形成慢性癲癇性,腦病，影

5、響患者的生活質(zhì)量。,?,目前國(guó)內(nèi)癲癇的治療現(xiàn)狀不能令人滿意，存在諸,多問題，有必要進(jìn)行規(guī)范糾正。,（二）癲癇治療的原則,1,首先確定是否用藥,?,有,5%,的人在其一生中會(huì)偶發(fā)一次至數(shù)次癲癇發(fā),作，但發(fā)生一次癲癇發(fā)作并不等于患有癲癇，也,就是并不是每一位出現(xiàn)過癇性發(fā)作的患者都需要,進(jìn)行抗癲癇治療。,?,例如一些低血糖的病人會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但當(dāng)?shù)?血糖被糾正后癲癇發(fā)作自然會(huì)終止，因此這一部,分病人并不需要抗癲癇治療。,對(duì)單次癲癇發(fā)作的治療意見,?,首先判斷是否為真正的單次發(fā)作：必須詳,細(xì)的詢問病史，除強(qiáng)直陣攣發(fā)作之外是否,還有別的發(fā)作形式；,?,其次是評(píng)估再次發(fā)作可能性：預(yù)示再次發(fā),作的因素（,

6、EEG,異常、潛在的病因、睡眠中,發(fā)作、家族史、部分性發(fā)作）。,對(duì)兒童單次發(fā)作的治療意見,?,對(duì)于兒童來講，,2,年內(nèi)再次發(fā)作的比例在,40-50%,左右；,?,有神經(jīng)系統(tǒng)異常、復(fù)雜部分發(fā)作、,EEG,異常,的兒童再次發(fā)作的比例可能達(dá)到,80-90%,；,?,只有強(qiáng)直陣攣發(fā)作、神經(jīng)系統(tǒng)正常、,EEG,正,常的兒童再次發(fā)作的比例在,15-30%,左右；,?,單次發(fā)作的兒童幾乎都可以暫時(shí)不給予,AEDs,治療。,對(duì)成人單次發(fā)作的治療意見,?,成人再次發(fā)作的比例在,30-60,之間；,?,有明確的遲發(fā)病因和,EEG,異常，再次發(fā)作的,可能性最高；,?,對(duì)于這部分成人可能在首次發(fā)作之后需要,考慮藥物治

7、療（其再次發(fā)作面臨的風(fēng)險(xiǎn)要,大于兒童）。,對(duì)老年人單次發(fā)作的治療意見,?,對(duì)于老年患者首先需要明確其發(fā)作是否為癲癇性,的；,?,如果是癲癇性的，則需要明確是否由某種促發(fā)因,素導(dǎo)致；,?,以下原因引起的癲癇樣發(fā)作一般不需要抗癲癇藥,物治療：,代謝原因：低血糖、低鈉血癥等；,藥物治療：某些抗精神病藥物和抗抑郁藥物；,撤藥反應(yīng)：苯二氮卓類；,物質(zhì)濫用：酒精依賴。,?,對(duì)首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者在查清病因前通常不,宜用藥，待到下次發(fā)作時(shí)再?zèng)Q定是否用藥；,?,兩次癲癇發(fā)作間期長(zhǎng)于一年者可暫不用藥；,?,有明顯誘發(fā)因素者可暫不用藥；,?,不能堅(jiān)持規(guī)律服藥者可暫不用藥；,?,一些兒童良性癲癇隨年齡增長(zhǎng)有自愈傾

8、向，若癲,癇發(fā)作并不頻繁，也可暫不治療。,下列情況可暫不用藥,?,患者一年中有兩次或兩次以上發(fā)作者可酌情選用,單藥治療。,?,由進(jìn)行性腦部疾病引起的癥狀性癲癇需抗癲癇治,療；,?,腦電圖顯示有明顯癲癇放電者需正規(guī)的抗癲癇治,療。,癲癇用藥指征,2019,年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟基于循證醫(yī)學(xué)提,出癲癇的藥物治療時(shí)機(jī),?,只要腦部持續(xù)存在有癲癇發(fā)作的易患性，,1,次癲,癇發(fā)作后就應(yīng)開始藥物治療。癲癇的易患性表,現(xiàn)為：,1.,有明確的癲癇家族史；,2.,發(fā)作間期腦電圖有明顯的癲癇樣放電；,3.,有明確而不能根除的病因，如頭外傷、腦血管,病后的遲發(fā)性癲癇、慢性腫瘤引起的癲癇發(fā)作,等。,2.,根據(jù)癲癇發(fā)作類型選

9、用抗癲癇藥物,?,根據(jù)癲癇發(fā)作類型選藥是癲癇治療的首要原則。,?,正確選用抗癲癇藥物的前提是正確診斷,僅僅診,斷為癲癇只是第一步,還應(yīng)正確判斷發(fā)作類型或,癲癇綜合征。,?,應(yīng)由專業(yè)臨床醫(yī)生指導(dǎo)，確定癲癇發(fā)作類型，根,據(jù)癲癇發(fā)作類型選用有效、安全、價(jià)廉和來源有,保證的藥物。,?,全面性發(fā)作,肌陣攣性發(fā)作首選丙戊酸,;,?,失神發(fā)作首選乙琥胺或丙戊酸,;,?,部分性發(fā)作首選卡馬西平,;,?,嬰兒痙攣癥應(yīng)首選促腎上腺皮質(zhì)激素、丙戊酸或,氨基烯酸,;,?,Lennox-Gastaut,綜合征首選藥物為托吡酯、非安,酯及拉莫三嗪等。,國(guó)際公認(rèn)的選藥原則,（,1,）全身性發(fā)作,?,原發(fā)性全身性強(qiáng)直,-,陣

10、攣發(fā)作,:,?,首選丙戊酸鹽（,valproate, VPA,）；,?,次選卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮。,（,1,）全身性發(fā)作,?,失神發(fā)作,:,?,首選丙戊酸鹽；,?,次選乙琥胺；,?,對(duì)單藥治療效果不理想的失神發(fā)作，可聯(lián)合應(yīng)用,丙戊酸鹽和乙琥胺。,?,上述兩藥無效時(shí)，可考慮選用氯硝安定和安定。,（,1,）全身性發(fā)作,?,特發(fā)性強(qiáng)直,-,陣攣發(fā)作伴典型失神發(fā)作,:,?,丙戊酸鹽,（,1,）全身性發(fā)作,?,肌陣攣發(fā)作,:,?,首選丙戊酸鹽；,?,次選乙琥胺、氯硝安定、乙酰唑胺。,（,1,）全身性發(fā)作,?,嬰兒痙攣癥,:,?,首先,ACTH,或強(qiáng)的松；,?,次選丙戊酸鹽，加巴噴?。?G

11、BP,）、拉莫三嗪,（,LTG,）、妥泰（,TPM,）。,（,1,）全身性發(fā)作,?,Lennox-Gastaut,綜合征和失張力性發(fā)作,:,?,首選丙戊酸鹽；,?,次選氯硝安定、妥泰、非氨酯、拉莫三嗪。,全身性發(fā)作用藥禁忌,?,苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平可加重失神發(fā)作、,肌陣攣和失張力發(fā)作而應(yīng)盡量避免用于這些類型。,（,2,）部分性發(fā)作,?,各種類型的部分性發(fā)作或由部分性發(fā)作繼發(fā)的全,面性發(fā)作,?,首選卡馬西平,;,?,次選苯妥英鈉、丙戊酸鹽、苯巴比妥、撲癇酮。,?,也可考慮抗癲癇新藥妥泰、加巴噴丁、拉莫三嗪、,氨已烯酸（,VGB,）。,基于循證醫(yī)學(xué)的新型抗癲癇藥物治療指南,?,2019,年

12、,:,美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（,the American,Academy of Neurology,AAN),和,Scottish,Intercollegiate Guidelines Network,SIGN),分,別發(fā)表了美國(guó)和蘇格蘭的新型抗癲癇藥物治療指,南。,?,2019,年：,國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)表了基于臨床,療效的癲癇治療指南。,3.,盡量單藥治療,?,兩種或兩種以上抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用易致慢性中,毒,中毒后發(fā)作加頻,目前多主張用一種藥物；,?,只有當(dāng)排除選藥有誤、劑量不足、服藥不規(guī)則等,因素而確認(rèn)為單藥治療失敗后,方可加用第二種,藥物。,?,單藥治療應(yīng)從小劑量開始,逐漸增加劑量,直到達(dá),到有效

13、的控制發(fā)作而不產(chǎn)生不良反應(yīng)的劑量,即,達(dá)到穩(wěn)態(tài)有效血濃度。,聯(lián)合用藥指征,?,難治性癲癇患者試用多種單藥治療方案無效,;,?,患者有多種發(fā)作類型,可根據(jù)發(fā)作類型聯(lián)合用,藥。,?,化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物,如苯巴比妥和撲癇酮、氯,硝西泮和地西泮等不宜聯(lián)合應(yīng)用。兩種以上藥物,聯(lián)合應(yīng)用更屬禁忌。,?,多種藥物聯(lián)合應(yīng)用因有藥物間相互作用,不但不,能提高療效,有時(shí)反而會(huì)降低療效,增加中毒反應(yīng)。,需嚴(yán)密觀察副作用；,?,如一種藥物觀察,2,至,3,個(gè)月確實(shí)無效或出現(xiàn)不良反,應(yīng),可逐漸換用另一種藥物,切忌突然停藥。,聯(lián)合用藥注意事項(xiàng),4.,個(gè)體化治療,?,由于癲癇患者個(gè)體化差異較大,有的在較低血藥,濃度就已經(jīng)有效

14、,有的在治療濃度內(nèi)即出現(xiàn)了明,顯的毒性反應(yīng),因此用藥需采取個(gè)體化原則；,?,臨床注意監(jiān)控療效及藥物毒副作用,及時(shí)調(diào)整劑,量,以達(dá)到最佳療效和避免不良反應(yīng)。,5.,注意藥物用法,?,一般宜從小劑量開始,逐漸增加劑量,以既能控制,發(fā)作,又不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的最小有效劑量為宜。,?,苯妥英鈉和苯巴比妥的半衰期較長(zhǎng),藥物濃度穩(wěn),定后可改為每日一次。,?,苯妥英鈉治療濃度與中毒反應(yīng)濃度極為接近,常,規(guī)劑量無效時(shí)增加劑量極易中毒,須非常小心。,?,魯米鈉和丙戊酸鈉治療范圍較大,開始即可給予,常規(guī)劑量,;,?,卡馬西平由于自身誘導(dǎo)作用使自身代謝逐漸加快,半衰期縮短,需逐漸加量,約,1,周左右達(dá)到常規(guī)劑量。,5.

15、,注意藥物用法,?,拉莫三嗪和托吡酯應(yīng)逐漸加量,1,個(gè)月左右達(dá)到治,療劑量,否則易出現(xiàn)皮疹、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用,等。,?,發(fā)作頻繁而又難以控制者,不應(yīng)強(qiáng)求完全控制發(fā),作而過分增加藥物劑量以致產(chǎn)生不良反應(yīng),應(yīng)考,慮患者的生活質(zhì)量。,5.,注意藥物用法,6.,嚴(yán)密觀察不良反應(yīng),?,所有抗癲癇藥物均有不良反應(yīng)。,?,劑量相關(guān)性不良反應(yīng)最常見,通常發(fā)生于開始用,藥或增加劑量時(shí),與血藥濃度有關(guān),治療過程中須,注意觀察。,?,多數(shù)常見的不良反應(yīng)為短暫性,緩慢減量即可明,顯減少。,?,卡馬西平、拉莫三嗪所致的皮疹；,?,丙戊酸、卡馬西平導(dǎo)致的肝損傷、血小板減少等；,?,苯妥英鈉引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害；,?,苯巴

16、比妥導(dǎo)致智能、行為改變等；,嚴(yán)重的特異性反應(yīng),特異性反應(yīng)的處理,?,一旦發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性反應(yīng)須考慮減量、停藥或換藥。,7.,長(zhǎng)期規(guī)律用藥,?,癲癇治療是一個(gè)長(zhǎng)期過程,一旦找到可以完全控,制發(fā)作的藥物和劑量,就應(yīng)不間斷的應(yīng)用。,?,特發(fā)性癲癇通常在控制發(fā)作,1-2,年后,非特發(fā)性癲,癇在控制發(fā)作后,3-5,年才考慮減量和停藥,;,7.,長(zhǎng)期規(guī)律用藥,?,有腦炎、產(chǎn)傷史的癥狀性癲癇、復(fù)雜部分性發(fā)作,癲癇、發(fā)作頻繁而腦電圖異常者應(yīng)長(zhǎng)期用藥,部,分病人需終生服藥。,?,在長(zhǎng)期用藥的同時(shí)應(yīng)規(guī)則按時(shí)服藥,這樣才能保,持穩(wěn)態(tài)有效濃度,以達(dá)到有效抗癲癇的目的。,8.,換藥原則,?,換藥宜采取加用新藥遞減舊藥的原則。,?,換藥至少要有,3-7,天的過渡期。,?,不宜加用新藥后驟然停用原來的舊藥。,?,驟然停藥會(huì)引起癲癇發(fā)作加重,甚至誘發(fā)癲癇持,續(xù)狀態(tài)。,9.,減藥及停藥原則,?,目前多主張癲癇完全不發(fā)作后，再根據(jù)發(fā)作類型、,以往癲癇發(fā)作頻率、藥物毒副反應(yīng)的大小，再繼,續(xù)服藥,3-5,年，然后逐漸停藥。,撤除抗癲癇藥的原則,?,特發(fā)性全身強(qiáng)直,-,痙攣性發(fā)作的停藥過程不小于,1,年；,?,失神發(fā)作的停藥過程不小