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1、氟喹諾酮類藥物的合理使用1抗菌藥物的選擇n選擇哪種抗菌藥物 感染部位的常見病原學(xué) 能夠覆蓋病原體的抗菌藥物 n優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）n考慮病人生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功能不全/肝功能不全/聯(lián)合肝腎功能不全 n其它因素 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 2抗菌藥物的選擇l抗菌譜 通讀藥物說明書和相關(guān)資料l組織穿透性抗菌藥物的特性脂溶性/分子量組織特性（血運/炎癥）急性感染/慢性感染細(xì)胞內(nèi)病原體體內(nèi)特殊生理屏障-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等l耐藥性 參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料l安全性 藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)l費用/效益 失敗或副作用致再治療費

2、用更高 3抗菌藥物的分類依據(jù)抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，可分為：n濃度依賴性藥物氨基糖苷類、FQNs、酮內(nèi)酯類(泰利霉素)、兩性霉素B殺菌作用取決于峰濃度，與作用時間關(guān)系不密切?？赏ㄟ^提高Cmax(不超過最低毒性劑量)來提高臨床療效。評價參數(shù)：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，F(xiàn)BA *SBA和FBA指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)。它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù) 研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽

3、汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。氨基糖苷類和氟喹諾酮類的Cmax/MIC達(dá)到8-10，對G-桿菌的AUC24h/MIC125，對G+球菌30。4抗菌藥物的分類n時間依賴性藥物-內(nèi)酰胺類、紅霉素、林可霉素類、磺胺類抗菌作用與和細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較?。⒕钚缘娘柡蜖顟B(tài)通常產(chǎn)生于4-5倍最低抑菌濃度處）評價參數(shù)：TMIC，AUCMICTMIC大于給藥間隔時間的50%5抗菌藥物的分類n時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間(如PAE或T1/2)較長的藥物阿奇霉素、鏈陽霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥評價參數(shù)：AUC/MIC，TMIC，T1/2，PAE

4、6藥動學(xué)和藥效學(xué)相關(guān)性模式王睿,氟喹諾酮類PK/PD的研究進(jìn)展.中國新藥雜志,2002,11（11）:884-8877喹諾酮的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)8氟喹諾酮類藥物的特點l抗菌譜廣l繁殖期殺菌劑l與其他類抗菌藥無交叉耐藥l良好的組織滲透性l給藥方便9喹諾酮的分代國際分代國際分代國內(nèi)分代國內(nèi)分代代表藥物代表藥物代表結(jié)構(gòu)代表結(jié)構(gòu)11/2 萘啶酸,吡哌酸2a3諾氟沙星,環(huán)丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星2b司帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacin10第四代:莫西沙星 加替沙星 西他沙星 吉米沙星第三代:格帕沙星(第二組)左氧氟沙星 司帕沙星第三代:氧氟沙星(第一組

5、)諾氟沙星 環(huán)丙沙星第二代:吡哌酸第一代:萘啶酸腸桿菌銅綠假單胞菌非典型菌陽性菌厭氧菌喹諾酮類的抗菌譜和適用范圍泌 尿 道 感 染全 身 感 染11喹諾酮的特點和副作用分代分代特點特點副作用副作用僅用于泌尿系統(tǒng)感染aaG-作用強(qiáng)，G+作用有限環(huán)丙對銅綠假單胞作用最強(qiáng)典型喹諾酮副作用 bb增強(qiáng)G+作用，銅綠假單胞作用減弱光毒性和QT間期延長明顯 aa增強(qiáng)G+作用，增強(qiáng)厭氧菌和非典型致病菌作用無CYP450抑制 bb明顯增強(qiáng)G+作用無光毒性低CNS毒性無氟,抗陽性菌作用強(qiáng)副作用降低?Ball P.JAC 2000;46:17-2412FQNs的抗菌作用機(jī)制l抑制細(xì)菌的DNA拓樸異構(gòu)酶(和)，從而影

6、響細(xì)菌DNA的復(fù)制。通過與細(xì)菌DNA、DNA回旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)生交互作用形成三元復(fù)合物，誘導(dǎo)DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)生構(gòu)型改變，從而導(dǎo)致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能，最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。拓樸異構(gòu)酶(DNA回旋酶)：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶。13FQNs的抗菌譜及抗菌活性l革蘭陽性球菌：有一定的抗菌活性l革蘭陰性桿菌：殺菌劑對肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌屬、沙門

7、菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬等腸桿菌科細(xì)菌，流感桿菌敏感。對不動桿菌屬和假單胞菌屬的抗菌作用比對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性差。體外實驗中，環(huán)丙沙星對革蘭陰性桿菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟羅沙星次之，諾氟沙星、依諾沙星和培氟沙星較差。14FQNs的抗菌譜及抗菌活性l分支桿菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星對結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌具有一定的抗菌作用，可作為二線抗結(jié)核藥物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗結(jié)核活性和更高的生物利用度，其強(qiáng)度是氧氟沙星的2倍，臨床藥理顯示，該藥對巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌有很好的殺菌作用。l支原體、衣原體對沙眼衣原體、肺炎支原體、解脲支原體和人型

8、支原體等病原微生物有一定的抑制或殺滅作用。l嗜肺軍團(tuán)菌15幾種FQNs的抗結(jié)核活性比較藥物藥物MICMIC(g/ml)(g/ml)MIC50MIC50(g/ml)(g/ml)MIC90MIC90(g/ml)(g/ml)MBCMBC(g/ml)(g/ml)環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星0.520.520.5412氧氟沙星氧氟沙星0.520.51.30.5412左氧氟沙星左氧氟沙星0.250.50.250.51.00.51司帕沙星司帕沙星 0.120.50.250.5-16適應(yīng)癥范圍l泌尿生殖系統(tǒng)感染l呼吸系統(tǒng)感染l傷寒、副傷寒l腸道感染l腹腔、膽道、盆腔感染l皮膚軟組織感染17FNQs的臨床應(yīng)用n首選：銅綠假

9、單胞菌所致尿路感染：環(huán)丙沙星細(xì)菌性前列腺炎：前列腺濃度可達(dá)血濃度的0.5-3倍細(xì)菌性腸道感染腸桿菌科或銅綠假單胞菌所致骨/關(guān)節(jié)感染：骨組織濃度可達(dá)血濃度的0.3-2倍傷寒沙門菌：成人患者炭疽芽孢桿菌n可選：腸桿菌科或非發(fā)酵革蘭陰性菌敗血癥：FNQs血藥濃度不高n不宜選用：腦膜炎及顱內(nèi)感染：要求最大治療劑量，容易發(fā)生ADR感染性心內(nèi)膜炎：心臟毒性18FNQs的臨床應(yīng)用呼吸系統(tǒng)感染lCAP不建議將呼吸FNQs作為一線用藥,可用于二代頭孢、青霉素類藥物過敏或耐藥的感染。2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基礎(chǔ)疾病或最近使用過抗生素、大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺鏈感染率較高地區(qū)：單用呼吸FNQs或新大環(huán)內(nèi)酯

10、-內(nèi)酰胺類。lHAP無MDR危險因素早發(fā)性HAP初始經(jīng)驗治療：可選呼吸FNQs或環(huán)丙沙星有MDR危險因素晚發(fā)性HAP初始經(jīng)驗治療：抗銅綠假單胞菌活性的FNQs(聯(lián)合用藥)，如環(huán)丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺軍團(tuán)菌感染；嗜麥芽窄食單胞菌感染。19FNQs的臨床應(yīng)用圍手術(shù)期預(yù)防感染l關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)200848號，2008年3月24日除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星。l關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號，2009年3月24日嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外

11、科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。l美國感染病學(xué)會公布預(yù)防手術(shù)感染指南(2004）氟喹諾酮類可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。氟喹諾酮類須在術(shù)前120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑。20FNQs的體內(nèi)過程(1)l吸收口服與靜脈給藥幾乎等效：除諾氟沙星、環(huán)丙沙星外，大部分藥物的口服生物利用度達(dá)80%-95%大多數(shù)FNQs蛋白結(jié)合率約20%-40%l分布分布容積大于2 L/kg：在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度 能集中在人肺泡巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞中 骨組織：骨組織濃度可達(dá)血濃度的0.3-2倍 前列腺：

12、可達(dá)血濃度的0.5-3倍 腦脊液：腦膜炎癥時可達(dá)抑菌或殺菌濃度 胎兒循環(huán)：透過血-胎盤屏障較多，胎兒血濃度可達(dá)母體血濃度的50%-100%漿膜腔和關(guān)節(jié)腔21FNQs的體內(nèi)過程(2)l代謝經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化 l排泄大多數(shù)FNQs有45%-65%以原形從尿中排出某些代謝物進(jìn)入腸肝循環(huán)，通過糞便排出l清除半衰期短清除半衰期：諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，T1/2約3-5h 長清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等22藥藥物物單單次口次口服服C Cmaxmaxmg/Lmg/LT Tmaxmax(h)(h)T T1/21/2(h)(h)AUC

13、AUCmgmgh/Lh/L生物利生物利用度用度(%)(%)蛋白蛋白結(jié)結(jié)合率合率(%)(%)尿回尿回收收(%)(%)氧氟沙星氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080環(huán)環(huán)丙沙星丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935幾種FNQs的藥代動力學(xué)參數(shù)23FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(1)n染色體基因突變靶酶

14、(細(xì)菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變 細(xì)菌的DNA回旋酶是喹諾酮類的靶位，細(xì)菌的gyrA亞單位的改變可引起酶構(gòu)空間位障，阻止喹諾酮類進(jìn)入喹諾酮類作用區(qū)或引起物理化學(xué)變化，干擾喹諾酮類酶DNA的相互作用。DNA回旋酶基因突變通常產(chǎn)生低度耐藥性，高水平耐藥是由DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶同時發(fā)生變異造成的。24FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(2)n染色體基因突變胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少 喹諾酮類依靠革蘭陰性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的擴(kuò)散作用進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，外膜蛋白和脂多糖的變異可使細(xì)菌攝取藥物的量減少而導(dǎo)致耐藥。一般引起低度耐藥。25FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(3)n染色體基因突變主動排出系統(tǒng)加強(qiáng)，促抗菌藥

15、外排 細(xì)菌存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統(tǒng)，降低菌體內(nèi)藥物的濃度而出現(xiàn)耐藥。這種機(jī)制是形成細(xì)菌多重耐藥的主要原因。26FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(3)n質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥耐藥質(zhì)粒上基因編碼的產(chǎn)物可保護(hù)細(xì)菌DNA回旋酶免受FNQs的抑制對拓?fù)洚悩?gòu)酶的保護(hù)作用不明顯某些致突變質(zhì)?？墒辜?xì)菌染色體突變率增高27FNQs的耐藥形勢衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對大腸埃希菌的耐藥率監(jiān)測：時間時間醫(yī)院數(shù)醫(yī)院數(shù) 環(huán)環(huán)丙沙星丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 2002-20032002-2003年年-59.6%51.5%39.6%2004-20052004-2005年年20家64.9%56.7%55.7%2006-

16、20072006-2007年年84家 71.3%*67.2%*-*個別省市對環(huán)丙沙星的耐藥率高于80%，對左氧氟沙星的耐藥率接近80%。282009年我院臨床常見G+菌的FNQs耐藥率:藥藥物物金黃色葡萄球金黃色葡萄球菌菌(275)(275)表皮葡萄表皮葡萄球菌球菌(98)(98)溶血葡萄溶血葡萄球菌球菌(33)(33)無乳無乳鏈鏈球球菌菌(26)(26)糞腸糞腸球球菌菌(68)(68)環(huán)環(huán)丙沙星丙沙星17.2%(192)50.7%(67)72.7%(22)0.0%(11)30.9%(55)左氧氟沙星左氧氟沙星13.6%(221)22.9%(83)41.7%(24)12.5%(16)19.4%(62)*抗菌藥的應(yīng)用和痰送檢的延遲明顯降低肺炎鏈球菌的分離率。FNQs的耐藥形勢292009年我院臨床常見G-菌的FNQs耐藥率:藥藥物物發(fā)發(fā)酵酵G-G-菌菌 非非發(fā)發(fā)酵酵G-G-菌菌 大大腸腸埃埃希菌希菌(740)(740)肺炎克肺炎克雷伯菌雷伯菌(576)(576)奇異奇異變變形桿菌形桿菌(47)(47)粘粘質(zhì)質(zhì)沙沙雷菌雷菌(44)(44)沙沙門門氏菌氏菌(14)(14)銅綠銅綠假假單單胞菌