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1、第三章滅菌制劑與無菌制劑1滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑與無菌制劑n第一節(jié)第一節(jié) 概述概述v一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類v二、滅菌與無菌技術(shù)二、滅菌與無菌技術(shù)v三、空氣凈化技術(shù)三、空氣凈化技術(shù)v四、冷凍干燥技術(shù)四、冷凍干燥技術(shù)2第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n基本概念基本概念n滅菌和滅菌法滅菌和滅菌法-用物理或化學(xué)等方法殺滅用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。芽孢的手段。n無菌和無菌操作法無菌和無菌操作法-系指在任一指定物體、系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。介質(zhì)或環(huán)境中，

2、不得存在任何活的微生物。n防腐防腐-抑菌，抑制生長繁殖。抑菌，抑制生長繁殖。n消毒消毒-殺滅、除去病原微生物。殺滅、除去病原微生物。3第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類v限菌制劑限菌制劑 指允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌指允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在得藥物制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌，金黃色存在得藥物制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌，金黃色葡萄球菌等有害菌。葡萄球菌等有害菌。v無菌制劑無菌制劑 采用某一物理、化學(xué)方法殺滅活除去所有活的微生物采用某一物理、化學(xué)方法殺滅活除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類

3、藥物制劑。繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。v滅菌制劑滅菌制劑 采用某一無菌操作方法活技術(shù)制備的不含任何活的微采用某一無菌操作方法活技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。4無菌制劑無菌制劑n注射用制劑注射劑、輸液、注射粉針等；制劑注射劑、輸液、注射粉針等；n眼用制劑滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和制劑滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑等；凝膠劑等；n植入型制劑植入片等；制劑植入片等；n創(chuàng)面用制劑潰瘍、燒傷及外傷用溶液、制劑潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；軟膏劑和氣霧劑等；n手術(shù)用制劑止血海綿劑和骨蠟等制劑止血海綿劑和骨蠟等5物理滅菌法物理滅菌法 利

4、用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法物理滅菌法，亦稱，亦稱物理滅菌技術(shù)物理滅菌技術(shù)。該技術(shù)包括：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、該技術(shù)包括：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、過濾滅菌法和射線滅菌法。過濾滅菌法和射線滅菌法。7物理滅菌法物理滅菌法-干熱滅菌法干熱滅菌法n干熱滅菌法干熱滅菌法v火焰滅菌法火焰滅菌法 適合于耐火焰材質(zhì)（如金屬、玻璃及瓷器等）的物適合于耐火焰材質(zhì)（如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌品與用具的滅菌，不適合

5、藥品的滅菌v干熱空氣滅菌法干熱空氣滅菌法n耐高溫材質(zhì)、玻璃、金屬、油脂、粉末等耐高溫材質(zhì)、玻璃、金屬、油脂、粉末等n1403-5小時(shí)、小時(shí)、1601702-4小時(shí)小時(shí)、180 2000.5-1小時(shí)小時(shí)n空安瓿置密蓋金屬盒中，空安瓿置密蓋金屬盒中，200或或2000C+45分鐘分鐘n缺點(diǎn)：穿透力弱、溫度不易均勻、溫度高、時(shí)間缺點(diǎn)：穿透力弱、溫度不易均勻、溫度高、時(shí)間長、不適用橡膠、塑料及大部分藥品長、不適用橡膠、塑料及大部分藥品8物理滅菌法物理滅菌法-濕熱滅菌法濕熱滅菌法n濕熱滅菌法濕熱滅菌法 系指用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌系指用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿

6、透力強(qiáng)，容易使蛋的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，因此該法滅菌效果比干熱滅菌白質(zhì)變性或凝固，因此該法滅菌效果比干熱滅菌法高，是藥物制劑生產(chǎn)過程常用的方法。應(yīng)用最法高，是藥物制劑生產(chǎn)過程常用的方法。應(yīng)用最廣泛、可靠、操作簡便、易于控制、經(jīng)濟(jì)廣泛、可靠、操作簡便、易于控制、經(jīng)濟(jì)v熱壓滅菌法熱壓滅菌法v流通蒸汽滅菌法流通蒸汽滅菌法v煮沸滅菌法煮沸滅菌法v低溫間歇滅菌法低溫間歇滅菌法9物理滅菌法物理滅菌法-濕熱滅菌法濕熱滅菌法（1）熱壓滅菌法）熱壓滅菌法 系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。適用于耐高溫耐高壓的的所有藥物制劑、玻璃

7、容器、適用于耐高溫耐高壓的的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷瓶、橡膠塞、濾膜過濾器等。金屬容器、瓷瓶、橡膠塞、濾膜過濾器等。熱壓滅菌所需溫度（蒸汽表壓）與時(shí)間關(guān)系為：熱壓滅菌所需溫度（蒸汽表壓）與時(shí)間關(guān)系為：115(67kPa)/30min;121(97kPa)/20min;126(139kPa)/15min。特殊藥品和特殊情況下，可特殊藥品和特殊情況下，可通過實(shí)驗(yàn)確認(rèn)合適的滅菌溫度和時(shí)間通過實(shí)驗(yàn)確認(rèn)合適的滅菌溫度和時(shí)間10熱壓滅菌柜熱壓滅菌柜控制面板控制面板 滅菌柜門滅菌柜門 搬運(yùn)車搬運(yùn)車 滅菌柜外殼滅菌柜外殼 活動(dòng)格車活動(dòng)格車 11物理滅菌法物理滅菌法濕熱滅菌法濕熱滅菌法-熱熱壓滅菌法

8、壓滅菌法v注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)：n 飽和蒸汽；飽和蒸汽；排盡空氣；排盡空氣；壓力表壓力表和溫度表應(yīng)靈敏，且使用時(shí)兩表數(shù)值和溫度表應(yīng)靈敏，且使用時(shí)兩表數(shù)值應(yīng)相互對(duì)應(yīng)應(yīng)相互對(duì)應(yīng)避免壓力驟降避免壓力驟降 ；滅菌滅菌時(shí)間充分時(shí)間充分 可適當(dāng)延長；可適當(dāng)延長；采用留點(diǎn)采用留點(diǎn)溫度計(jì)、碘淀粉溫度指示劑或化學(xué)藥溫度計(jì)、碘淀粉溫度指示劑或化學(xué)藥品如升華硫品如升華硫(117)、苯甲酸、苯甲酸(121)等熔融溫度指示劑，以檢查滅菌器內(nèi)等熔融溫度指示劑，以檢查滅菌器內(nèi)滅菌溫度的準(zhǔn)確性；滅菌溫度的準(zhǔn)確性；12物理滅菌法物理滅菌法濕熱滅菌法濕熱滅菌法-熱熱壓滅菌法壓滅菌法v影響濕熱滅菌的因素影響濕熱滅菌的因素n微生物種類和

9、數(shù)量微生物種類和數(shù)量 初始菌數(shù)愈少，滅菌時(shí)間愈短初始菌數(shù)愈少，滅菌時(shí)間愈短。n藥物的性質(zhì)藥物的性質(zhì) 易降解易降解n介質(zhì)的性質(zhì)介質(zhì)的性質(zhì) pH pH不同，微生物耐熱性不同，中性溶液中不同，微生物耐熱性不同，中性溶液中微生物耐熱性最強(qiáng)，堿性次之，酸性不利于微微生物耐熱性最強(qiáng)，堿性次之，酸性不利于微生物的生長。生物的生長。n蒸汽的性質(zhì)蒸汽的性質(zhì) 飽和蒸汽、濕飽和蒸汽、過熱蒸汽、不飽飽和蒸汽、濕飽和蒸汽、過熱蒸汽、不飽和蒸汽。和蒸汽。13物理滅菌法物理滅菌法濕熱滅菌法濕熱滅菌法n流通蒸汽滅菌法流通蒸汽滅菌法 在常壓下，采用100 流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法。滅菌時(shí)間常為30-60min。適用于消毒及

10、不耐高熱制劑的滅菌。不能保證殺滅所有的芽孢，是非可靠滅菌法。n煮沸滅菌法煮沸滅菌法 將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時(shí)間常為30-60min。該法滅菌效果較差，常用于注射器、針頭等器皿的消毒。n低溫間歇滅菌法低溫間歇滅菌法 多次加熱滅菌、放置，直至殺滅所有芽孢。適用于不耐高溫。熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差。14物理滅菌法物理滅菌法濾過滅菌法濾過滅菌法n濾過滅菌法濾過滅菌法v將藥液通過除菌的濾器，除去活的或死的微生物將藥液通過除菌的濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液，適用于而得到不含微生物的濾液，適用于不耐熱的藥液不耐熱的藥液滅菌滅菌。v配合無菌操作

11、技術(shù)進(jìn)行。成品應(yīng)作無菌檢查，以配合無菌操作技術(shù)進(jìn)行。成品應(yīng)作無菌檢查，以保證除菌質(zhì)量。保證除菌質(zhì)量。v常用的濾器有：常用的濾器有：G6G6號(hào)垂熔玻璃漏斗號(hào)垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑，其濾孔直徑在在2 2mm以下，膜濾器可選用孔徑以下，膜濾器可選用孔徑0.220.22mm的濾膜的濾膜15物理滅菌法物理滅菌法射線滅菌法射線滅菌法n輻射滅菌法輻射滅菌法 輻射滅菌法采用放射性同位素（60Co）放射的射線殺滅微生物和芽孢的方法，適用于熱敏物料和制劑的滅菌。n紫外線滅菌法紫外線滅菌法 波長一般為200-300nm，滅菌力最強(qiáng)的波長為254nm。屬于表面滅菌。一般用于無菌室空氣及蒸餾水滅菌。n微波滅菌法微波滅

12、菌法 采用微波（頻率為300MHz-300kMHz）照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適合于液體和固體物料滅菌。16化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法n化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法-對(duì)繁殖體有效對(duì)繁殖體有效n氣體滅菌法氣體滅菌法 v環(huán)氧乙烷，適用于對(duì)熱敏感的固體藥物、塑料容環(huán)氧乙烷，適用于對(duì)熱敏感的固體藥物、塑料容器、紙、橡膠、注射器、衣服、敷料、皮革制品器、紙、橡膠、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。等。v甲醛溶液加熱熏蒸也是常用滅菌法。臭氧，丙二甲醛溶液加熱熏蒸也是常用滅菌法。臭氧，丙二醇醇(1ml(1mlm m3 3)、乳酸、乳酸(2ml(2mlm m3 3)蒸氣，室內(nèi)空氣滅蒸氣，室內(nèi)空氣滅菌。菌。n藥液法

13、藥液法 v0.1-0.2%苯扎溴銨溶液、苯扎溴銨溶液、2%煤酚皂溶液、煤酚皂溶液、75%乙醇乙醇17無菌操作法無菌操作法n無菌操作法無菌操作法 整個(gè)過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。適用：不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑、創(chuàng)傷制劑綿劑、創(chuàng)傷制劑的制備。步驟：步驟：1無菌操作室的滅菌：甲醛熏蒸；紫外線滅菌；液體滅菌 2無菌操作：無菌操作室、層流潔凈工作臺(tái)和無菌操作柜 18無菌操作法無菌操作法n無菌操作室的滅菌無菌操作室的滅菌v無菌操作室的空間滅菌無菌操作室的空間滅菌v用具盡可能用濕熱或干熱滅菌處理用具盡可能用濕熱或干熱滅菌處理n無菌操作無

14、菌操作v人員人員v產(chǎn)品需加抑菌劑產(chǎn)品需加抑菌劑v層流潔凈工作臺(tái)層流潔凈工作臺(tái)19滅菌參數(shù)滅菌參數(shù)1 D值值 在一定溫度下，殺滅在一定溫度下，殺滅90微生物（或殘存微生物（或殘存率為率為10）所需的滅菌時(shí)間。）所需的滅菌時(shí)間。2 Z值值 即滅菌時(shí)間減少到原來的即滅菌時(shí)間減少到原來的1/10所需升高的溫所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99的微生物所需提的微生物所需提高的溫度。高的溫度。20滅菌參數(shù)滅菌參數(shù)1 F值值 在一定滅菌溫度（在一定滅菌溫度（T）下給定的）下給定的Z值所產(chǎn)生的值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的）下給定的Z值所產(chǎn)

15、生值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。F值常用于干熱值常用于干熱滅菌。滅菌。2 F0值值 在一定滅菌溫度（在一定滅菌溫度（T）、）、Z值為值為10 所產(chǎn)所產(chǎn)生的滅菌效果與生的滅菌效果與121、Z值值10 所產(chǎn)生的滅菌相所產(chǎn)生的滅菌相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。）。F0值僅限于熱壓滅菌。值僅限于熱壓滅菌。21滅菌參數(shù)滅菌參數(shù)(F與與F0值值)vF F0 0值值 用于熱壓滅菌用于熱壓滅菌n表達(dá)式：表達(dá)式：F=t 10v標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間不不管溫度如何變化，管溫度如何變化，t t分鐘分鐘內(nèi)的滅菌效果相當(dāng)于溫度在內(nèi)的滅菌效果相當(dāng)于溫度在121 1

16、21 下滅菌下滅菌F F0 0分鐘的效果分鐘的效果vF F0 0值值 用于監(jiān)測(cè)驗(yàn)證滅菌效果，將不同滅菌用于監(jiān)測(cè)驗(yàn)證滅菌效果，將不同滅菌溫度計(jì)算到相當(dāng)于溫度計(jì)算到相當(dāng)于121 121 濕熱滅菌是的滅濕熱滅菌是的滅菌效力，可作為滅菌過程的比較參數(shù)菌效力，可作為滅菌過程的比較參數(shù)-物物理理F F0 0值值T-121 1022滅菌參數(shù)滅菌參數(shù)(F與與F0值值)vF0值影響因素值影響因素n容器大小、形狀、熱穿透系數(shù)容器大小、形狀、熱穿透系數(shù)n滅菌產(chǎn)品溶液粘度、容器填充量滅菌產(chǎn)品溶液粘度、容器填充量n容器在滅菌期內(nèi)的數(shù)量與排布等容器在滅菌期內(nèi)的數(shù)量與排布等v生物生物F0值值F0=D121(logN0-logNt)vNt=10-6 認(rèn)為達(dá)到可靠的滅菌效果認(rèn)為達(dá)到可靠的滅菌效果v一般規(guī)定，一般規(guī)定，F(xiàn)08min，實(shí)際應(yīng)控制實(shí)際應(yīng)控制F012min為好。為好。23無菌檢查法無菌檢查法n中國藥典規(guī)定中國藥典規(guī)定v直接接種法直接接種法-試管法試管法將無菌制劑直接接種于液體培養(yǎng)基中進(jìn)行觀察。將無菌制劑直接接種于液體培養(yǎng)基中進(jìn)行觀察。v薄膜過濾法薄膜過濾法用小于用小于0.45um的微孔濾膜進(jìn)行過濾的微孔濾膜進(jìn)行