ACS 抗栓藥物治療最新進(jìn)展抗栓藥物治療最新進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院 霍勇霍勇 目前的治療方案目前的治療方案抗缺血藥物抗缺血藥物抗凝藥物抗凝藥物普通肝素（普通肝素（UFH）低分子肝素（低分子肝素（LMWH）抗血小板藥物抗血小板藥物阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷GPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑他汀類藥物他汀類藥物血運(yùn)重建血運(yùn)重建NSTE-ACS的趨勢(shì)及預(yù)后Courtesy A Gitt0123456789101112131415急性急性STEMI/NSTEMI后月數(shù)后月數(shù)STEMI vs.NSTEMI后生存率后生存率NSTEMISTEMIST段抬高段抬高型心肌梗死（型心肌梗死（STEMI）vs.非非ST段抬高段抬高型心肌梗死（型心肌梗死（NSTEMI）1年年累累計(jì)死亡率計(jì)死亡率一，抗凝藥物一，抗凝藥物:安全性新證據(jù)安全性新證據(jù)不同抗凝藥物的示意圖不同抗凝藥物的示意圖UFHLMWH磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)UFH-LMWH-戊糖戊糖(磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉)UFHLMWH安卓(磺達(dá)肝癸鈉）混和物or 化合物混和物混和物化合物作用靶點(diǎn)Xa,IIaXa為主，IIa只作用于Xa蛋白結(jié)合高低無(wú)激活血小板強(qiáng)弱無(wú)磺達(dá)肝癸鈉是人工合成的化合物，特異性抑制Xa因子，不與血漿蛋白結(jié)合，與血小板無(wú)相互作用。因此磺達(dá)肝癸鈉藥代動(dòng)力學(xué)更具有可預(yù)見(jiàn)性，抗凝作用更容易掌控。Prasugrel claims and achievements,2009 Schattauer GmbH,Stuttgart納入統(tǒng)計(jì)分析 20,066 (99.NSTEMI后生存率NSTEMI后生存率Courtesy A GittJAMA 2006;295:1519-30PCI(2N=17,232)氯吡格雷劑量加倍 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量Wiviott SD et al NEJM 357:2001,20078%(579 事件)總體(2N=25,087)8%(579 事件)因此磺達(dá)肝癸鈉藥代動(dòng)力學(xué)更具有可預(yù)見(jiàn)性，抗凝作用更容易掌控。Victor SerebruanyPCI(2N=17,232)非PCI(2N=7855)磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg.od up to 8 days隨機(jī)化隨機(jī)化依諾肝素依諾肝素1 mg/kg.bid for 2-8 days1 mg/kg.od if ClCr30mL/min2.OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 1464-76 納入統(tǒng)計(jì)分析納入統(tǒng)計(jì)分析 20,066(99.9%)第第9天失訪天失訪:磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉:n=7 依諾肝素依諾肝素:n=5阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑 根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃 OASIS 5研究：研究：41個(gè)國(guó)家的多國(guó)、多中心隨機(jī)雙盲研究個(gè)國(guó)家的多國(guó)、多中心隨機(jī)雙盲研究20,078 UA/NSTEMI 患者患者納入統(tǒng)計(jì)分析納入統(tǒng)計(jì)分析 20,066 (99.9%)磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉:5.8%(579 事件事件)依諾肝素依諾肝素:5.7%(573 事件事件)第第9天死亡天死亡/心肌梗塞心肌梗塞/RI 時(shí)間事件曲線時(shí)間事件曲線天天累積累積 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.030.040.050.060123456789依諾肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉HR:1.01 95%CI:0.90-1.13p=0.007 非劣效非劣效OASIS 5研究研究第第9天療效：磺達(dá)肝癸鈉不劣于依諾肝素天療效：磺達(dá)肝癸鈉不劣于依諾肝素(主要終點(diǎn)主要終點(diǎn):死亡死亡/心肌梗塞心肌梗塞/RI)OASIS 5OASIS 5研究研究研究研究安卓顯著降低安卓顯著降低安卓顯著降低安卓顯著降低UA/NSTEMIUA/NSTEMI患者的大出血事件患者的大出血事件患者的大出血事件患者的大出血事件OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 2006;354:1464-76時(shí)間（天）時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0123456789風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.53 95%CI 0.45-0.62 依諾肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉48%與依諾肝素相比，安卓可減少第9天時(shí)的大出血事件達(dá)48OASIS 6 研究：研究：41個(gè)國(guó)家的多國(guó)、多中心隨機(jī)雙盲研究個(gè)國(guó)家的多國(guó)、多中心隨機(jī)雙盲研究 出院明確身體狀況的患者12,085 人(99.9%)隨訪:30天=12,072(99.8%)研究結(jié)束=12,052(99.7%)溶栓劑溶栓劑(SK,TPA,TNK,RPA),直接直接PCI 或未或未實(shí)施再灌注實(shí)施再灌注隨機(jī)化隨機(jī)化第一層第一層無(wú)普通肝素?zé)o普通肝素 使用指征使用指征第二層第二層普通肝素使用指征普通肝素使用指征磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 s.c.2.5 mg od/8 days*安慰劑安慰劑8 days*普通肝素普通肝素 i.v.24-48 h磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉s.c.2.5 mg od/8 days*The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-3012,092 STEMI 患者患者磺達(dá)肝癸鈉組磺達(dá)肝癸鈉組磺達(dá)肝癸鈉組磺達(dá)肝癸鈉組3030天內(nèi)嚴(yán)重出血發(fā)生率更低天內(nèi)嚴(yán)重出血發(fā)生率更低天內(nèi)嚴(yán)重出血發(fā)生率更低天內(nèi)嚴(yán)重出血發(fā)生率更低00.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR:0.79(95%CI:0.58-1.09)p=0.15累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)天天036912301518212427UFH 或安慰劑或安慰劑磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉:1.0%(61 起事件起事件)UFH 或安慰劑或安慰劑:1.3%(79起事件起事件)The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-30天數(shù)累積風(fēng)險(xiǎn)0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12036912151821242730 UFH磺達(dá)肝癸鈉HR=0.86(0.77-0.96)P=0.006 磺達(dá)肝癸鈉顯著降低磺達(dá)肝癸鈉顯著降低STEMI患者的死亡率患者的死亡率The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-30與常規(guī)治療相比，安卓顯著減少第30天的死亡/再梗塞1414%中國(guó)專家共識(shí)治療建議中國(guó)專家共識(shí)治療建議中國(guó)專家共識(shí)治療建議中國(guó)專家共識(shí)治療建議ACS患者選擇患者選擇保守治療保守治療，建議優(yōu)選磺達(dá)肝癸鈉。，建議優(yōu)選磺達(dá)肝癸鈉。STEMI患者未接受再灌注治療，建議給予磺達(dá)肝癸鈉?；颊呶唇邮茉俟嘧⒅委煟ㄗh給予磺達(dá)肝癸鈉。對(duì)于對(duì)于出血危險(xiǎn)較高的患者出血危險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)該首選磺達(dá)肝癸鈉。，應(yīng)該首選磺達(dá)肝癸鈉。NSTACS患者擬進(jìn)行患者擬進(jìn)行早期介入治療早期介入治療，也可以選擇磺達(dá)肝，也可以選擇磺達(dá)肝癸鈉。癸鈉。STEMI患者如選擇鏈激酶溶栓治療，建議給予磺達(dá)肝癸患者如選擇鏈激酶溶栓治療，建議給予磺達(dá)肝癸鈉輔助抗凝。鈉輔助抗凝。STEMI患者如擬進(jìn)行直接患者如擬進(jìn)行直接PCI，不建議選用磺達(dá)肝癸鈉，不建議選用磺達(dá)肝癸鈉患者如已經(jīng)給予磺達(dá)肝癸鈉，并擬行造影或患者如已經(jīng)給予磺達(dá)肝癸鈉，并擬行造影或PCI術(shù)，建術(shù)，建議術(shù)中追加普通肝素，議術(shù)中追加普通肝素，50100IU/kg。磺達(dá)肝癸鈉不宜用于肌酐清除率磺達(dá)肝癸鈉不宜用于肌酐清除率20ml/min的患者。的患者。選擇性Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉急性冠脈綜合征臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)波立維劑量加倍(600mg/150mg*7天)vs標(biāo)準(zhǔn)劑量(300mg/75mg)的主要結(jié)局和各單一終點(diǎn) 標(biāo)準(zhǔn)劑量劑量加倍 HR95%CIP交互性P值CV 死亡死亡/MI/卒中卒中PCI(2N=17,232)4.53.90.850.74-0.990.0360.016非PCI(2N=7855)4.24.91.170.95-1.440.14總體(2N=25,087)4.44.20.950.84-1.070.370MIPCI(2N=17,232)2.62.00.780.64-0.950.0120.025非PCI(2N=7855)1.41.71.250.87-1.790.23總體(2N=25,087)2.21.90.860.73-1.030.097CV死亡死亡PCI(2N=17,232)1.91.90.960.77-1.190.681.0非PCI(2N=7855)2.82.70.960.74-1.260.77總體(2N=25,087)2.22.10.960.81-1.140.628卒中卒中PCI(2N=17,232)0.40.40.880.55-1.410.590.50非PCI(2N=7855)0.80.91.110.68-1.820.67總體(2N=25,087)0.50.50.990.70-1.390.950研究結(jié)論：研究結(jié)論：1，波立維加倍對(duì)，波立維加倍對(duì)PCI患者有益，全部患者不得益。患者有益，全部患者不得益。2，ASA加量未見(jiàn)任何得益加量未見(jiàn)任何得益天天累累積危危險(xiǎn)比比036912151821242730波立維標(biāo)準(zhǔn)劑量波立維標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷劑量加倍氯吡格雷劑量加倍42%RRR氯吡格雷劑量加倍氯吡格雷劑量加倍 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量確診支架內(nèi)血栓形成確診支架內(nèi)血栓形成(冠冠脈造影證實(shí)脈造影證實(shí))氯吡格雷 劑量加倍 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量出血（總體人群）氯吡格雷 標(biāo)準(zhǔn)劑量N=12579 劑量加倍N=12508危險(xiǎn)比（HR）95%CIPTIMI 大出血10.951.041.090.85-1.400.50CURRENT大出血22.02.51.251.05-1.470.01CURRENT嚴(yán)重出血31.51.91.231.02-1.490.03致死性0.110.13 1.150.56-2.350.71ICH0.05 0.03 0.670.19-2.37 0.53輸注RBC 2U1.76 2.211.261.06-1.510.01CABG相關(guān)大出血0.91.01.100.85-1.420.481ICH,血血紅蛋白降低蛋白降低 5 g/dL(每每輸注注1U細(xì)胞胞計(jì)算算為血血紅蛋白降低蛋白降低1 g/dL)或致死性或致死性2嚴(yán)重出血重出血+致殘或眼底出血或需致殘或眼底出血或需輸血血2-3 U3致死性或血致死性或血紅蛋白蛋白 5 g/dL,明明顯的低血的低血壓+升升壓劑/手手術(shù),ICH或或輸血血 4 U替格瑞洛：直接作用，可逆結(jié)合替格瑞洛：直接作用，可逆結(jié)合10.1056/NEJMe0906549;published on August 30,2009,at.JAMA 2006;295:1519-30GPIIb/IIIa受體拮抗劑非PCI(2N=7855)磺達(dá)肝癸鈉不宜用于肌酐清除率20ml/min的患者。替格瑞洛：直接作用，可逆結(jié)合總體(2N=25,087)隨訪:30天=12,072(99.Courtesy A Gitt確診支架內(nèi)血栓形成(冠脈造影證實(shí))od up to 8 days納入統(tǒng)計(jì)分析 20,066 (99.研究結(jié)論：1，波立維加倍對(duì)PCI患者有益，全部患者不得益。非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007因此磺達(dá)肝癸鈉藥代動(dòng)力學(xué)更具有可預(yù)見(jiàn)性，抗凝作用更容易掌控。CV死亡、MI、卒中負(fù)荷劑量的治療時(shí)間出導(dǎo)管室后出導(dǎo)管室后1小時(shí)之內(nèi)小時(shí)之內(nèi) (N=3552)導(dǎo)管室內(nèi)導(dǎo)管室內(nèi)PCI術(shù)后術(shù)后(N=3833)PCI術(shù)中術(shù)中(N=2380)(N=2380)PCI術(shù)前術(shù)前(N=3370)(N=3370)0.512Prasugrel更優(yōu)更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)危險(xiǎn)比危險(xiǎn)比0.75(0.600.93)0.76(0.620.93)0.93(0.731.19)0.87(0.711.07)P Pintint=0.40=0.40TIMI Study Group,Data on File當(dāng)推薦進(jìn)行預(yù)處理，當(dāng)推薦進(jìn)行預(yù)處理，或至少在或至少在PCI術(shù)中術(shù)中給予負(fù)荷劑量時(shí)，給予負(fù)荷劑量時(shí)，Pr