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1、胰島素抵抗(dkng)和多囊卵巢綜合征第一頁，共33頁。（優(yōu)選）胰島素抵抗(dkng)和多囊卵巢綜合征第二頁，共33頁。Figure 2.Section of a polycystic ovary with multiple subscapular follicular cysts and stromal hypertrophy(left panel).At higher power(x100)islands of luteinized theca cells are visible in the stroma(right panel).This morphological change is

2、 called stromal hyperthecosis and appears to be directly correlated with circulating insulin levels.第三頁，共33頁。一、胰島素與卵巢功能的關(guān)系一、胰島素與卵巢功能的關(guān)系(gun x)(gun x)第四頁，共33頁。v胰島素通過胰島素通過IGF-1受體刺激卵巢受體刺激卵巢(luncho)分泌雌激素，分泌雌激素，雄激素及雄激素及v 孕酮孕酮(細(xì)胞色素細(xì)胞色素 p-450c 17 17-羥化酶羥化酶 )v胰島素抑制肝臟分泌胰島素抑制肝臟分泌SHBG 雄激素的效應(yīng)雄激素的效應(yīng)v胰島素抑制肝臟合成胰島素

3、抑制肝臟合成 IGFBP-1 IGF-1的效應(yīng)的效應(yīng)v同同 Gn相互作用相互作用v抑制卵泡的凋亡抑制卵泡的凋亡 閉鎖閉鎖v上調(diào)上調(diào) IGF-1受體受體第五頁，共33頁。Figure 1.Possible Mechanisms of Insulin Stimulation of Ovarian Cytochrome P450c17 Activity and Androgen production.In theca cells,insulin may directly stimulate(plus signs)ovarian cytochrome P450c17,resulting in incr

4、eased 17-hydroxylase and,to a lesser extent,17,20-lyase activity.This would lead to increased production of androstenedione,which is then converted to testosterone by the enzyme 17-reductase.Alternatively or in conjunction with this,insulin may stimulate ovarian androgen production indirectly by enh

5、ancing the amplitude of serum luteinizing hormone(LH)pulses,and luteinizing hormone may then stimulate ovarian cytochrome P450c17 activity.第六頁，共33頁。二、胰島素抵抗二、胰島素抵抗(dkng)(dkng)與與PCOSPCOS第七頁，共33頁。胰島素及其受體的結(jié)構(gòu)胰島素及其受體的結(jié)構(gòu)(jigu)v胰島素是胰腺胰島素是胰腺LangerhansLangerhans小島上的小島上的-細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生(chnshng)(chnshng)多肽，由多肽，由A A鏈鏈

6、(21AAs)(21AAs)和和B B鏈鏈(30AAs)(30AAs)構(gòu)成。構(gòu)成。v胰島素受體由兩個(gè)胰島素受體由兩個(gè)-亞單位（亞單位（135 kDa135 kDa）和兩個(gè)）和兩個(gè)-亞單位亞單位(95 kDa)(95 kDa)構(gòu)成的異構(gòu)四聚體。構(gòu)成的異構(gòu)四聚體。v -亞單位：存在于細(xì)胞膜外，富含半胱氨酸，亞單位：存在于細(xì)胞膜外，富含半胱氨酸，是胰島素的結(jié)合位點(diǎn)；是胰島素的結(jié)合位點(diǎn)；v -亞單位：三種類型：細(xì)胞膜外、細(xì)胞膜、細(xì)亞單位：三種類型：細(xì)胞膜外、細(xì)胞膜、細(xì)胞漿內(nèi)，后者含有胞漿內(nèi)，后者含有ATP ATP 結(jié)合位點(diǎn)和幾個(gè)酪氨酸自動(dòng)磷結(jié)合位點(diǎn)和幾個(gè)酪氨酸自動(dòng)磷酸化位點(diǎn)。酸化位點(diǎn)。第八頁，共33頁

7、。第二十四頁，共33頁。胰島素的作用(zuyng)機(jī)理（1）所有(suyu)的肥胖婦女6 A single factor that causes serine phosphorylation of the IR and serine phosphorylation of P450c17,the key regulatory enzyme controlling androgen biosynthesis,could produce both the insulin resistance and the hyperandrogenism characteristic of PCOS.Metfor

8、min 的作用(zuyng)機(jī)理-亞單位：三種類型：細(xì)胞膜外、細(xì)胞膜、細(xì)胞漿內(nèi)，后者含有ATP 結(jié)合位點(diǎn)和幾個(gè)酪氨酸自動(dòng)磷酸化位點(diǎn)。胰島素及其受體的結(jié)構(gòu)(jigu)Section of a polycystic ovary with multiple subscapular follicular cysts and stromal hypertrophy(left panel).第二十四頁，共33頁。PCOS的定義(dngy)(2)（2003年標(biāo)準(zhǔn)）與其它 NIDDM 基因相區(qū)別50%PCOS-ser:IR 酪氨酸磷酸化 或 IR 絲氨酸磷酸化This morphological change

9、 is called stromal hyperthecosis and appears to be directly correlated with circulating insulin levels.增加血管平滑肌的 IR酪氨酸激酶活性;二、胰島素抵抗(dkng)與PCOSSection of a polycystic ovary with multiple subscapular follicular cysts and stromal hypertrophy(left panel).胰島素的作用胰島素的作用(zuyng)(zuyng)機(jī)理（機(jī)理（1 1）胰島素受體胰島素受體-亞單位亞

10、單位(dnwi)(dnwi)的酪氨酸位點(diǎn)磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)磷酸化胰島素胰島素胰島素受體胰島素受體-亞單位亞單位(dnwi)(dnwi)獲得激酶活性，細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化獲得激酶活性，細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化胰島素受體底物（胰島素受體底物（IRSIRS）突變突變胰島素抵抗胰島素抵抗基因基因OGTTOGTTPCOSPCOS高胰島素血癥高胰島素血癥第九頁，共33頁。FIG 1.The IR is a heterotetramer consisting of two a,b-dimers linked by disulfide bonds.The a-subunit contains the ligand-bin

11、ding site,and the b-subunit contains a ligand-activated tyrosine kinase.Tyrosine autophosphorylation increases the receptor s tyrosine kinase activity whereas serine phosphorylation inhibits it.胰島素的作用胰島素的作用(zuyng)(zuyng)機(jī)理（機(jī)理（2 2）第十頁，共33頁。胰島素抵抗胰島素抵抗(dkng)的機(jī)理的機(jī)理(1)v受體與胰島素的結(jié)合或者受體親和力無改變受體與胰島素的結(jié)合或者受體親和力

12、無改變(gibin)v50%PCOS-ser:IR 酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化 或或 IR 絲絲氨酸磷酸化氨酸磷酸化 v50%PCOS-nl:IR下游信號傳導(dǎo)受阻下游信號傳導(dǎo)受阻(IRS-1 的磷酸化；的磷酸化；PI3-K的活性的活性 ）第十一頁，共33頁。Figure 9.The tyrosine-phosphorylated IR phosphorylates intracellular substrates,such as IR substrate(IRS)-1 and IRS-2,initiating signal transduction and the plieotropic act

13、ions of insulin.The activation of PI3-K(PI3-kinase)by tyrosine-phosphorylated IRS-1 appears to be the pathway for insulin-mediated glucose transport.The Ras-MAP kinase pathway appears to regulate cell growth and glycogen synthesis.胰島素抵抗胰島素抵抗(dkng)的機(jī)理（的機(jī)理（2）第十二頁，共33頁。IR 絲氨酸磷酸化因子絲氨酸磷酸化因子IR 酪氨酸激酶酪氨酸激酶(

14、jmi)抑制因子抑制因子膜糖蛋白膜糖蛋白 PC-1/TNF-a胰島素抵抗胰島素抵抗(dkng)的機(jī)理（的機(jī)理（3）抑制抑制(yzh)IR 酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性第十三頁，共33頁。Figure 14.Insulin resistance in 50%of PCOS women appears to be secondary to a cell membrane-associated factor,presumably a serine/threonine kinase,that serine-phosphorylates the IR-inhibiting signaling.Serin

15、e phosphorylation of IRS-1 appears to be the mechanism for TNF-mediated insulin resistance.The membrane glycoprotein PC-1 also inhibits IR kinase activity,but it does not cause serine phosphorylation of the receptor.These are examples of a recently appreciated mechanism for insulin resistance second

16、ary to factors regulating the receptors tyrosine kinase activity.胰島素抵抗胰島素抵抗(dkng)的機(jī)理的機(jī)理（4）第十四頁，共33頁。FIG.2.a normal(control),a PCOS woman with normal insulin-stimulated tyrosine phosphorylation(PCOS-nl)and a PCOS woman with high basal autophosphorylation on serine residues(PCOS-ser);S-serine,Y-tyrosi

17、ne.Basal autophosphorylation is increased and there is minimal further insulin-stimulated phosphorylation in the PCOS-ser b-subunits.The high basal phosphorylation represents phosphoserine,and phosphotyrosine content does not increase in response to insulin in the PCOS-ser b-subunits.第十五頁，共33頁。FIG.3

18、.astrikingincreaseinphosphoserinecontentandaastrikingincreaseinphosphoserinecontentandamarkeddecreaseininsulin-stimulatedphosphotyrosinecontentmarkeddecreaseininsulin-stimulatedphosphotyrosinecontentaftermixinghIRwithPCOS-serlectineluatesascomparedaftermixinghIRwithPCOS-serlectineluatesascomparedwit

19、hmixinghIRwithcontrollectineluatesorintheabsencewithmixinghIRwithcontrollectineluatesorintheabsenceofmixing.ofmixing.第十六頁，共33頁。NIDDM IR 數(shù)目數(shù)目/IR磷酸化磷酸化/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 胰島素刺激胰島素刺激(cj)的肌糖原合成的肌糖原合成 高血糖癥代償高血糖癥代償PCOS 與與NIDDM的關(guān)系的關(guān)系(gun x)(1)第十七頁，共33頁。PCOS IR 傳導(dǎo)信號起始階段異常 IR磷酸化獨(dú)特(dt)類型 PCOS-相關(guān)的胰島素抵抗 與其它 NIDDM 基因相區(qū)別

20、PCOS 與與NIDDM的關(guān)系的關(guān)系(gun x)（2）第十八頁，共33頁。PCOS 是是 NIDDM的一個(gè)的一個(gè)(y)獨(dú)特的獨(dú)特的亞型亞型對患有對患有PCOS的絕經(jīng)后婦女，的絕經(jīng)后婦女，PCOS 及葡萄糖不耐受的及葡萄糖不耐受的研究顯示研究顯示 PCOS-相關(guān)的胰島素抵抗使患相關(guān)的胰島素抵抗使患NIDDM的危險(xiǎn)的危險(xiǎn)顯著顯著(xinzh)增加。增加。第十九頁，共33頁。v降低降低(jingd)雄激素水平不能完全恢復(fù)胰島素敏感性。雄激素水平不能完全恢復(fù)胰島素敏感性。v雄激素不引起或引起輕度胰島素抵抗。雄激素不引起或引起輕度胰島素抵抗。雄激素能引起雄激素能引起(ynq)胰島素抵抗胰島素抵抗?第二

21、十頁，共33頁。高胰島素血癥能引起高胰島素血癥能引起(ynq)高雄激素血癥？高雄激素血癥？v在在PCOS病人，高胰島素血癥能增加病人，高胰島素血癥能增加(zngji)雄激素水平。雄激素水平。v胰島素通過胰島素通過IR直接介導(dǎo)，而不是占據(jù)了直接介導(dǎo)，而不是占據(jù)了IGF-I 受體。受體。v類固醇合成異常。類固醇合成異常。v降低胰島素水平卻未改變高雄激素降低胰島素水平卻未改變高雄激素 的異常。的異常。第二十一頁，共33頁。FIG.6 A single factor that causes serine phosphorylation of the IR and serine phosphorylat

22、ion of P450c17,the key regulatory enzyme controlling androgen biosynthesis,could produce both the insulin resistance and the hyperandrogenism characteristic of PCOS.It is also possible that the insulin resistance and the reproductive abnormalities reflect separate genetic defects and that the insuli

23、n resistance unmasks the syndrome in genetically susceptible women.Recent studies suggest that insulin acting through its own receptor augments steroidogenesis and LH release.Androgens amplify the associated insulin resistance.第二十二頁，共33頁。三、三、PCOS的診斷的診斷(zhndun)第二十三頁，共33頁。PCOSPCOS的定義的定義(dngy)(1)(dngy)

24、(1)（19901990年年NIHNIH標(biāo)準(zhǔn)）標(biāo)準(zhǔn)）v慢性無排卵（慢性無排卵（Chronic anovalation）v高雄激素血癥（高雄激素血癥（Hyperandrogenism）v （臨床或生化）（臨床或生化）(clinical or biochemical)v排除其他代謝排除其他代謝(dixi)異常（異常（Exclusion of other etiologies）第二十四頁，共33頁。PCOSPCOS的定義的定義(dngy)(2)(dngy)(2)（20032003年標(biāo)準(zhǔn)）年標(biāo)準(zhǔn)）v少或無排卵（少或無排卵（Oligo and/or anovulation）v高雄激素血癥（高雄激素血癥（

25、Hyperandrogenism）v (clinical and/or biochemical)v多囊卵巢多囊卵巢(luncho)（Polycystic ovaries）v (2 out of 3 criteria)v 排除其他代謝異常（排除其他代謝異常（Exclusion of other v etiologies）v 第二十五頁，共33頁。PCOS的定義的定義(dngy)(3)v高雄激素血癥（高雄激素血癥（Hyperandrogenism）v卵巢功能異常（卵巢功能異常（Ovulatory dysfunction）v排除其他代謝排除其他代謝(dixi)異常（異常（The exclusion

26、of specific v disorders）vPCO不是必需的診斷要求不是必需的診斷要求vLH/FSH 比值也不是必需的診斷要求比值也不是必需的診斷要求第二十六頁，共33頁。胰島素抵抗胰島素抵抗(dkng)的診斷的診斷 餐后餐后2小時(shí)胰島素水平小時(shí)胰島素水平100U/ml GLU/INS 4.5 INS/GLU0.3重疊重疊臨床檢測與胰島素水平并不完全相關(guān)臨床檢測與胰島素水平并不完全相關(guān) 所有所有(suyu)的的 PCOS病人病人 所有所有(suyu)的肥胖婦女的肥胖婦女第二十七頁，共33頁。四、胰島素抵抗四、胰島素抵抗(dkng)的處理的處理第二十八頁，共33頁。v雙胍類藥物二甲雙胍雙胍

27、類藥物二甲雙胍(如格華止如格華止)v血管血管(xugun)(xugun)緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如開博通、蒙諾如開博通、蒙諾)v胰島素增敏劑胰島素增敏劑(如羅格列酮如羅格列酮)v飲食和運(yùn)動(dòng)飲食和運(yùn)動(dòng)降低胰島素抵抗(dkng)的方法第二十九頁，共33頁。飲食飲食(ynsh)和運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)療法療法限制限制(xinzh)熱量或減輕體重的飲食熱量或減輕體重的飲食胰島素敏感性胰島素敏感性Gn 和和 雄激素代謝雄激素代謝P450 和和 17-羥化酶活性羥化酶活性肥胖肥胖(fipng)和缺乏運(yùn)動(dòng)和缺乏運(yùn)動(dòng)胰島素抵抗胰島素抵抗第三十頁，共33頁。-葡萄糖苷酶抑制劑的作用葡萄糖苷酶抑制劑的作用(zu

28、yng)機(jī)理機(jī)理延緩(ynhun)碳水化合物及二糖的消化葡萄糖的吸收(xshu)第三十一頁，共33頁。葡萄葡萄(p to)糖苷酶抑制劑的用法糖苷酶抑制劑的用法v阿卡波糖:100mg tid，3-6月v v （之前或同時(shí)(tngsh)服用格華止/胰島素）v 第三十二頁，共33頁。v增加血管平滑肌的增加血管平滑肌的 IR酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性;v降低循環(huán)血中的胰島素降低循環(huán)血中的胰島素;v增加增加 SHBG、LH 和雄激素和雄激素;v降低降低 17-OHP 對對 GnRH的過度反應(yīng)的過度反應(yīng)(fnyng);v抑制雄激素抑制雄激素;v降低高胰島素血癥降低高胰島素血癥;v降低垂體降低垂體 LH分泌、分泌、膜細(xì)胞雄激素分泌及膜細(xì)胞雄激素分泌及SHBG的增加。的增加。Metformin 的作用的作用(zuyng)機(jī)理機(jī)理第三十三頁，共33頁。