彌漫大彌漫大B B細(xì)胞型淋巴瘤的細(xì)胞型淋巴瘤的診斷與治療診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展現(xiàn)狀和進(jìn)展Lymphoma according to WHO MZL+MALT17%MCL6%DLBCL30%LL 1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FLFL21%-35%21%-35%ALCL1%PTCL6%B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病濾胞型淋巴瘤彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤間變型大細(xì)胞淋巴瘤皮膚型T細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞白血病結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤 美美 國國 德德國國南南非非阿聯(lián)阿聯(lián)酋酋印印度度香港香港臺灣臺灣小淋巴細(xì)胞型小淋巴細(xì)胞型/慢淋慢淋 7 7 11118 81 15 53 31 1濾泡型濾泡型3131181833337 715158 86 6套細(xì)胞型套細(xì)胞型7 78 81 10 05 53 32 2邊緣帶細(xì)胞型邊緣帶細(xì)胞型6 69 94 44 44 410102121彌漫大彌漫大彌漫大彌漫大B B細(xì)胞型細(xì)胞型細(xì)胞型細(xì)胞型2828303028285959333346464747Burkitt Burkitt 和和 Burkitt Burkitt 樣樣2 23 32 213134 42 22 2前體前體T T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/白血病白血病2 21 12 24 46 64 41 1非特異性外周非特異性外周T T細(xì)胞型細(xì)胞型3 34 48 82 25 510109 9間變大細(xì)胞型間變大細(xì)胞型2 21 13 37 74 43 34 4結(jié)外結(jié)外 NK/T NK/T 細(xì)胞型，鼻型細(xì)胞型，鼻型0 00 00 00 00.50.58 84 4主要病理類型NHL的地區(qū)分布特點(diǎn)一、流行病學(xué)和病因?qū)W(1)在歐美國家，在歐美國家，DLCBLDLCBL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHLNHL）的）的31%31%，在亞洲國家占，在亞洲國家占NHLNHL大于大于40%40%，而，而我國的發(fā)病率缺乏全國性的確切的統(tǒng)計(jì)資料我國的發(fā)病率缺乏全國性的確切的統(tǒng)計(jì)資料DLBCLDLBCL占成人占成人NHLNHL的的30304040，而在兒童，而在兒童NHLNHL中的比例不足中的比例不足5 5。國內(nèi)幾組較大宗病例的病理報(bào)。國內(nèi)幾組較大宗病例的病理報(bào)告中，告中，DLBCLDLBCL在在NHLNHL中占中占252551%51%。中國醫(yī)學(xué)科。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道的學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道的1 1251 125例初治例初治NHLNHL中，中，DLBCLDLBCL占占32327 7近幾十年來，近幾十年來，DLBCLDLBCL的發(fā)病率有所上升，至少部分的發(fā)病率有所上升，至少部分原因與人類免疫缺陷病毒原因與人類免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)感染有關(guān)。感染有關(guān)。一、流行病學(xué)和病因?qū)W(2)DLBCLDLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以中老年為多，中位年齡為可發(fā)生于任何年齡，但以中老年為多，中位年齡為50507070歲。男性略多于女性，男女比例約為歲。男性略多于女性，男女比例約為1.3:l1.3:l近年國內(nèi)的幾組報(bào)告的中位年齡為近年國內(nèi)的幾組報(bào)告的中位年齡為49499 954546 6歲，男女歲，男女比例為比例為1.11.12.02.0：1 1DLBCLDLBCL的病因尚不明確。免疫缺陷的患者較正常人易發(fā)生的病因尚不明確。免疫缺陷的患者較正常人易發(fā)生DLBCLDLBCL，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病患者，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病患者DLBCLDLBCL發(fā)病率發(fā)病率增高。免疫缺陷的增高。免疫缺陷的DLBCLDLBCL患者患者EBEB病毒的陽性率高于其他病毒的陽性率高于其他DLBCLDLBCL患者患者少數(shù)少數(shù)DLBCLDLBCL系由其他類型淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，如濾泡淋巴瘤、系由其他類型淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，如濾泡淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病小慢性淋巴細(xì)胞白血病小B B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣帶細(xì)胞淋巴瘤、邊緣帶B B細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。二、病理學(xué)(1)DLBCL的主要病理特征是大的惡性淋巴細(xì)胞的彌漫性生長，而正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全消失大細(xì)胞的細(xì)胞核大小等于或超過正常巨噬細(xì)胞核，或超過正常淋巴細(xì)胞的二倍二、病理學(xué)(2)REALREAL分類和分類和WHOWHO分類中的分類中的DLBCLDLBCL在其他分類系統(tǒng)中在其他分類系統(tǒng)中分屬于不同的類型分屬于不同的類型即：即：RappaportRappaport分類中的彌漫組織細(xì)胞性、彌漫淋巴細(xì)胞性和組織細(xì)胞分類中的彌漫組織細(xì)胞性、彌漫淋巴細(xì)胞性和組織細(xì)胞性淋巴瘤；性淋巴瘤；KielKiel分類中的中心母細(xì)胞、分類中的中心母細(xì)胞、B B免疫母細(xì)胞、免疫母細(xì)胞、B B大細(xì)胞間變淋巴瘤；大細(xì)胞間變淋巴瘤；Lukes-collinsLukes-collins分類中的大裂濾泡中心細(xì)胞、大無裂濾泡中心細(xì)胞、分類中的大裂濾泡中心細(xì)胞、大無裂濾泡中心細(xì)胞、B B免免疫母細(xì)胞淋巴瘤；疫母細(xì)胞淋巴瘤；工作分類中的彌漫大細(xì)胞、大細(xì)胞免疫母細(xì)胞、彌漫大細(xì)胞和小細(xì)胞混工作分類中的彌漫大細(xì)胞、大細(xì)胞免疫母細(xì)胞、彌漫大細(xì)胞和小細(xì)胞混合淋巴瘤。工作分類中的彌漫大細(xì)胞淋巴瘤中合淋巴瘤。工作分類中的彌漫大細(xì)胞淋巴瘤中80%80%8585是是DLBCLDLBCL。世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織(WHO;1999,2007)黃色字體的分類是在2007年3月由WHO淋巴瘤臨床咨詢委員會建議增加的。占占占占NHLNHL的百分比的百分比的百分比的百分比彌漫大彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型生發(fā)中心型生發(fā)中心型 B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤活化的活化的 B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 EBV-EBV-陽性的陽性的B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤,非特殊型非特殊型淋巴細(xì)胞肉芽腫性淋巴瘤淋巴細(xì)胞肉芽腫性淋巴瘤富于富于T T細(xì)胞細(xì)胞/組織細(xì)胞的大組織細(xì)胞的大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤3131原發(fā)縱隔的大原發(fā)縱隔的大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤2 2原發(fā)滲出性大原發(fā)滲出性大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤11血管內(nèi)的大血管內(nèi)的大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤11原發(fā)皮膚的淋巴瘤原發(fā)皮膚的淋巴瘤,腿型腿型11漿母細(xì)胞型淋巴瘤漿母細(xì)胞型淋巴瘤 11ALK ALK 陽性的彌漫大陽性的彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤11原發(fā)中樞的彌漫大原發(fā)中樞的彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤16060歲、分期歲、分期期、結(jié)外累及期、結(jié)外累及部位的數(shù)目部位的數(shù)目ll、行為狀態(tài)、行為狀態(tài)ECOGECOG評分評分2 2、血清、血清LDHLDH水平水平 正常上限為不良因素正常上限為不良因素根據(jù)不良預(yù)后因素的數(shù)目可以把侵襲性淋巴瘤患者根據(jù)不良預(yù)后因素的數(shù)目可以把侵襲性淋巴瘤患者分為低危分為低危(1ow risk)(1ow risk)、低中危、低中危(1ow in-termediate(1ow in-termediate risk)risk)、高中危、高中危(high intermediate risk)(high intermediate risk)、高危、高危(high risk)4(high risk)4個(gè)組，個(gè)組，彌漫大彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 (IPI)(IPI)年齡調(diào)整年齡調(diào)整IPI IPI(aaIPI)(aaIPI)低危 0低中危 1高中危 2高危 3IPI：低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5所有患者：危險(xiǎn)因素所有患者：危險(xiǎn)因素 年齡60 LDH1正常值 PS 24 或 結(jié)外累及1個(gè)部位年齡調(diào)整年齡調(diào)整IPI(aaIPI):患者患者60危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 或或 PS 2-4 LDH1正常值正常值Survival according to risk group Survival according to risk group defined by the International defined by the International Prognostic IndexPrognostic IndexIPI limitationsEvolution of subsets of patients not well predicted Little insight into the biology of the diseaseThe International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project.N Engl J Med1993;329:987994.LowriskLowintermediateriskHighintermediateriskHighriskTime(years)Proportion(%)02550751000248610Overallsurvival(n=2,031)根據(jù)腫瘤細(xì)胞來源不同的預(yù)后分組DNA 芯片用于化療后患者的預(yù)后評估Rosenwald A et al.N Engl J Med.2002;346:1937-1947.ActivatedBcelllikeType3GerminalcenterBcelllikeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgeneexpressionLowGerminalcenterBcelllikeType3ActivatedBcelllikeGenesDLBCLDLBCL的治療的治療六、六、侵襲性NHL治療進(jìn)展其他方案：CHOEPCHOP14R-CHOP14IPI評分AaIPI評分R-CHOP成為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案利妥昔單抗免疫化療CHOP 成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案第三代化療方案CHOP21世紀(jì)1990s晚期1990s早期1980s晚期1980s早期CRPrimaryRefractoryCureRelapseSecondLineRChemotherapySecondLineRChemotherapyInvestigationalorBSCNRCR/PRInvestigationalorBSCHDT/SCT(R)CHOPDLBCL的治療策略的治療策略早期DLBCL淋巴瘤的治療傳統(tǒng)上，放療作為傳統(tǒng)上，放療作為I/III/II期期DLBCLDLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治的標(biāo)準(zhǔn)治療療其后，放化療與單純化療都用于早期其后，放化療與單純化療都用于早期DLBCLDLBCL的治療的治療現(xiàn)代：利妥昔單抗加入聯(lián)合化療加或不加放療用于早期DLBCL的治療CHOPCHOP聯(lián)合放療治療早期聯(lián)合放療治療早期DLBCLDLBCLGlick J et al.Proc Am Soc Clin Oncol.1995:391.Miller TP et al.N Engl J Med.1998;339:21-26.Horning S et al.Blood.2001;98:724a.Abstract 3023.Fillet G et al.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG 試驗(yàn)試驗(yàn)(Glick J 等；等；Horning S 等等)I期巨塊型和期巨塊型和II期期 CHOP(6-8個(gè)周期個(gè)周期)達(dá)完全緩解的患者，接受放射治達(dá)完全緩解的患者，接受放射治療療(RT)vs CHOP治療治療10年時(shí)，年時(shí)，CHOP-RT組的組的 DFS(無病生存無病生存)和和TTP(至進(jìn)展時(shí)間至進(jìn)展時(shí)間)更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率均為均為 81%SWOG 試驗(yàn)試驗(yàn)(Miller TP等等)I 和和II期，非巨塊型期，非巨塊型CHOP(3 個(gè)周期個(gè)周期)+RT vs CHOP(8 個(gè)周期個(gè)周期)9年時(shí)，年時(shí)，CHOP-RT組的組的 DFS and TTP更佳更佳，且毒，且毒性更低，但性更低，但OS(總體生存總體生存)相似相似 GELA 試驗(yàn)試驗(yàn)(Fillet G等等)老年，老年，IPI=0CHOP(4 個(gè)周期個(gè)周期)+RT vs CHOPCR、5年年EFS或或5年年OS均無改善均無改善RCHOPx4CHOPx4+RT020406080100012345678910 11YearsSurvival(%)CHOPx4(n=277)CHOPx4+RT(n=299)P=0.6Medianfollowup:6.6yearsThe LNH93-4 study:Overall The LNH93-4 study:Overall survivalsurvivalFillet G,et al.ASH 2005;Abstract accepted.pts60y;aaIPI0R-CHOPR-CHOP治療早期治療早期DLBCLDLBCL根據(jù)根據(jù)短程R-CHOP+IFRT(受累區(qū)域放射治療)的SWOG 0014初步研究 根據(jù)晚期疾病的結(jié)果，已達(dá)成共識，在CHOP中加用利妥昔單抗是對已公布數(shù)據(jù)的合理延伸組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：與歷史資料比較與歷史資料比較SWOG 0014SWOG 0014SWOG 8763 SWOG 8763 觀察觀察觀察觀察2 2年年年年 CHOP(3)+CHOP(3)+放療放療放療放療+利妥昔單抗利妥昔單抗利妥昔單抗利妥昔單抗(n=62)(n=62)CHOP(3)+CHOP(3)+放放放放療療療療(n=68)(n=68)PFSPFS94%94%85%85%OSOS95%95%93%93%復(fù)發(fā)例數(shù)復(fù)發(fā)例數(shù) 4 41010死亡例數(shù)死亡例數(shù)3 35 5 SWOG 0014無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存SWOG0014登記后年數(shù) 風(fēng)險(xiǎn)例數(shù) 復(fù)發(fā)或死亡 2年估計(jì)值S0014 62 694%組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：結(jié)組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：結(jié)論論CHOP(3)+放療中加入利妥昔單抗改善最初2年的預(yù)后降低復(fù)發(fā)降低死亡不增加毒性值得進(jìn)一步研究 SWOG 0014中晚中晚期期DLBCLDLBCL治療治療傳統(tǒng)化療方案第一代第一代C-MOPPC-MOPPCHOPCHOPBACOPBACOPCOMLACOMLACAP-BOPCAP-BOP第二代第二代m-BACODm-BACODProMACE/MOPPProMACE/MOPP第三代第三代ProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOMMACOP-BMACOP-BCOP-BLAM IIICOP-BLAM III第四代第四代ACVBPACVBPHyperCVADHyperCVADCHOEPCHOEPCHOP-14CHOP-14CHOEP-14CHOEP-14不同化療方案的療效比較不同化療方案的療效比較100806040200051015CHOPCHOPMACOPBMACOPBProMACECytaBOMProMACECytaBOMmBACODmBACODYearsFisher.NEnglJMed1993;328:10026Overallsurvival(%)Milpied N,et al.New Engl J Med 2004;350:12871295 updated.IPI2:n=101Benefit of high-dose Benefit of high-dose therapy/ASCR therapy/ASCR in first CRin first CR100806040200706050403020100MonthsEventfreesurvivalP=0.002BEAM+auto:n=55CHOP:n=4656%27%Haioun C,et al.J Clin Oncol 2000;18:30253030.MonthsDFSP=0.02020406080100024487296120144%survival100InductionphaseACVBP:4cyclesCRSequentialconsolidationMTX/IFMVP16/LAspa/AraCMTX/CBV+autoRANDOMIZATIONIPI23:n=236Benefit of high-dose Benefit of high-dose therapy/auto therapy/auto in first CRin first CROSP=0.04020406080024487296120144MonthsACVBP+sequential ACVBP+sequential consolidationconsolidation1012141618202226WeeksACVBPRESPONSERESPONSE02(3)4(6)6(9)MTX3g/mAraCS.C100mg/m/dx4dIIIIIIIVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin75 mg/m d1Cyclophosphamide1200 mg/m d1Vindesine2 mg/md1,d5Bleomycin10 mgd1,d5Prednisone60 mg/md1tod5MTXintrathecal15 mgd2GCSF5 g/kgd6tod13Doxorubicin50mg/mCyclophosphamide750mg/mVincristine1.4mg/mPrednisone60mg/m8cycles,d1=d21 Standard CHOPIFM1500mg/mVP16300mg/mTilly H,et al.Blood 2003;102:42844289.ACVBP regimen vs CHOP in ACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphomaadvanced aggressive lymphomaACVBPCHOPP=0.030366039121315171819 21 23 25 2791521ACVBPCHOPMTX IFMVP16 ARACR RWeekWeekACVBPCHOPP=0.005OSDFS02040608010002468Years%survival02040608010002468Years%survivaln=635;6169yearsaaIPI1=35%aaIPI2=43%aaIPI3=23%Tilly H,et al.Blood 2003;102:42844289.The LNH93-1 study:Overall The LNH93-1 study:Overall survivalsurvivalAllpatientsn=647CHOP+radiotherapyn=329OS(%)020406080100012345678910 11YearsafterrandomizationACVBPn=318P=0.001Medianfollowup:7.7yearsReyes F,et al.New Engl J Med 2005;352:11971205.Nonbulkypatientsn=574CHOP+radiotherapyn=288ACVBPn=286P=0.01Medianfollowup:7.7years020406080100012345678910 11YearsafterrandomizationRACVBPx3+sequentialconsolidationCHOPx3+involvedfieldradiotherapypts61y;aaIPI0年輕低危DLBCL患者的治療CHOP-21CHOP-21CHOEP-21CHOEP-21R R-CHO(E)P-21-CHO(E)P-21R R-CHOP-21-CHOP-21 NHL-B-1 臨床研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)隨機(jī)2x2 變量因子變量因子 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)N=7106 x CHOP-21+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-21+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOP-14+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-14+36 Gy(Bulk,E)DSHNHL 09-19-00LDHLDH正常正常年輕低危年輕低危DLBCLDLBCL的的NHL-B-1NHL-B-1研究研究 CHOP vs.CHOEP CHOP vs.CHOEP 無失敗時(shí)間無失敗時(shí)間(TTF)(TTF)比較比較90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0月月Pfreundschuh et al.,Blood 2004,104:626-633Pfreundschuh et al.,Blood 2004,104:626-633CHOEP-21CHOEP-21CHOP-21CHOP-21(n=362)(n=362)(n=348)(n=348)p=0.004p=0.004概率概率顯示顯示CHOEP方案優(yōu)方案優(yōu)于于CHOP6 CHOP樣樣+利妥昔單抗利妥昔單抗3040Gy*(n=413)RANDOMIZE初治初治CD20+DLBCL年齡年齡1860y,IIIV期或期或伴有巨塊伴有巨塊的的I期期IPI0or1(N=824)MInT 臨床研究6 CHOP樣樣3040Gy*(n=410)*RT given to bulky or EN sites.Updated from Pfreundschuh et al.Blood.2004;104:48a.Abstract 157.MInT 研究:CHOP樣 vs R-CHOP樣方案 治療 60歲DLBCL患者 方案方案方案方案Chemo Chemo (N=410)(N=410)R R-Chemo -Chemo (N=413)(N=413)CHOEP-21CHOEP-2144444444CHOP-21CHOP-2148484848MACOP-BMACOP-B4 44 4PMitCEBOPMitCEBO4 44 4此項(xiàng)分析對比了此項(xiàng)分析對比了此項(xiàng)分析對比了此項(xiàng)分析對比了CHOPCHOP和和和和CHOEPCHOEP方案的患者方案的患者方案的患者方案的患者,因此因此因此因此,MACOPBMACOPB和和和和PMitCEBOPMitCEBO方案的患者沒有包括在研究之方案的患者沒有包括在研究之方案的患者沒有包括在研究之方案的患者沒有包括在研究之內(nèi)內(nèi)內(nèi)內(nèi).Pfreundschuh et al.JCO 23:567s,2005(abst 6529).Pfreundschuh et al.JCO 23:567s,2005(abst 6529).CR/CRuCR/CRuPRPRNCNCPDPD治療期間死亡治療期間死亡美羅華美羅華-Chemo-Chemo(n=350)*(n=350)*(%)(%)86%*86%*5%5%3%3%4%*4%*1%1%ChemoChemo(n=346)*(n=346)*(%)(%)68%68%15%15%5%5%11%*11%*1%1%*p=0.001p=0.001*p0.000 00005p0.000 00005PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可評估患者可評估患者CHOPCHOP類類方案方案 美羅華美羅華治療初治治療初治DLBCL(MInTDLBCL(MInT研究研究)緩解率緩解率MInT trial:Time to treatment MInT trial:Time to treatment failurefailure50454035302520151050Timetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.080%RChemo61%ChemoP0.0001medianfollowup:22monthsCR+CRu=86%CR+CRu=68%Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:Abstract 157.MonthsMInT trial:Overall survivalMInT trial:Overall survivalPfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:Abs