《中藥分析1-PPT幻燈片.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《中藥分析1-PPT幻燈片.ppt（48頁珍藏版）》請在匯文網(wǎng)上搜索。

1、 主要內(nèi)容主要內(nèi)容1概述概述2常見問題分析常見問題分析3結語結語一、概況1.1、法規(guī)中的相關內(nèi)容、法規(guī)中的相關內(nèi)容第八條：已有國家標準藥品的申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標準的藥品注冊申請。第八十七條：國家藥品監(jiān)督管理局和省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局不受理依據(jù)試行標準提出的已有國家標準的藥品注冊申請。第七十八條：新藥檢測期滿后，可提出已有國家標準的藥品注冊申請。第一百五十八條：國家藥品標準，是指國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的質(zhì)量指標、檢驗方法以及生產(chǎn)工藝等的技術要求，包括國家藥品監(jiān)督管理局頒布的中華人民共和國藥典、藥品注冊標準和其他藥品標準。藥品注冊標準，是指國家藥品監(jiān)督管理局

2、批準給申請人特定藥品的標準，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標準。2004年2月，SFDA啟動“提高國家藥品標準行動計劃”。準備用35年時間對部頒標準（120冊），以及維藥、藏藥、蒙藥分冊進行修訂。國家藥品標準修訂的常規(guī)工作。可從國家藥典會的網(wǎng)站，以及中國藥品標準雜志中檢索到最新的標準動態(tài)。仙樂雄膠囊，收載于部標17冊，鑒別2因樣品前處理不當，導致分離效果差，后修訂。舒膽膠囊收載于部標第8冊，2002年提出修訂制法項，完善鑒別項，增加含測項。舉例：護肝片，將1995年版藥典由浸膏投料改為藥材投料時，起草單位折算錯誤，后更正。護肝片標準修訂情況 處方制成總量2000版藥典柴胡250g，茵陳

3、250g，板藍根250g，五味子300g，豬膽粉20g，綠豆128g1000片修訂后標準柴胡313g，茵陳313g，板藍根313g，五味子168g，豬膽粉20g，綠豆128g1000片1.2、已有國家標準的狀況2、已有國家標準藥品的范圍：歷版藥典、63版197個，77版270，85版207，90版275，95版398，2000版458 部頒標準、120冊4052個品種。此外，還有藏藥、蒙藥、維藥分冊 新藥轉正標準 1000多 地標升部標品種13冊，1518個品種 進口藥品復核標準。局中成藥地方標準辦公室建立了國家中成藥標準數(shù)據(jù)庫。約8000多個品種。1.2、已有國家標準的狀況3、已有國家標準藥

4、品的注冊申請狀況：4、質(zhì)控水平 120冊部標，歷版藥典不斷提高。不同時期的標準反應了當時的科研水平和質(zhì)控現(xiàn)狀。三版藥典含測方法的比較1.3、研究與評價的基本要求 原標準是正式國家標準，原標準品種無明顯安全性及有效性問題處方中藥材的基源及藥用部位應明確處方、制法中的主要工藝參數(shù)、制成總量、用法用量明確 處方、制法、日用生藥量與國家標準品種一致申請注冊時的質(zhì)量標準應基本可控。具體問題具體分析。二、常見問題分析 2.1、關于國家標準（1）處方及處方劑量不明確，（2）制法中的關鍵工藝參數(shù)如提取用溶媒的種類、提取次數(shù)、純化方法及條件、藥物粉碎部分與提取部分的劑量比例等不明確，（3）制成總量不明確，（4）

5、處方中的藥材的基源或藥用部位不明確。處方中的藥味無法定藥材標準，且實際使用的藥材品種不明確。以上情況，需經(jīng)國家藥典會核實。（5）處方相近、劑量不同。同處方，不同劑型的日服生藥量不同。如血府逐瘀的三個國家標準的日服生藥量不一致。若申請生產(chǎn)的劑型日服生藥量不明確時，按照另一劑型的日服生藥量推測可能會有問題。6）工藝不合理。由于國家標準的形成有一個過程，而人們對于中藥的認識也隨著研究的逐步深入而發(fā)展，故現(xiàn)在已有國家標準中，少量品種的工藝、處方等存在缺陷，嚴重影響其安全性及有效性。如丹參舒心膠囊，收載于部頒標準第7冊，“經(jīng)水煎煮后的丹參，粉碎，90乙醇提取”丹參僅提取脂溶性成分，棄去水溶性成分。（7）

6、、處方藥材無法定質(zhì)量標準，但基源及藥用部位明確的，可自訂藥材標準，送省所復核，附于質(zhì)量標準后。2.2、關于處方用藥材同為百合科植物菝葜，在不同的藥材標準中的名稱不同 藥材名稱相同，植物基源不同當處方中使用的藥材標準為地方藥材標準時，建議提供藥材標準的復印件，同時通過制劑標準起草單位或當?shù)厮帣z所等單位核實藥材所用原植物的實際情況。乙肝解毒膠囊,以“草河車”為別名的藥材有百合科的七葉一枝花、蓼科的拳參等。某新藥處方中含糯米藤根，其來源為蕁麻科植物糯米團Gonostegia hirta(Bl.)Wedd.的干燥根，與提供的四川省中藥材標準1987年版收載的糯米藤根的學名“Memorialis hir

7、ta(Bl.)Wedd.”不一致。經(jīng)查，二者為同一植物。2.32.3、關于工藝、關于工藝（1）原國家藥品標準中的部分具體工藝參數(shù)不明確時，未作考察，或未采用合適的指標進行考察。建議采用有效成分或指標成分為考察指標 已有國家標準中明確的工藝參數(shù)可不必考察，直接沿用即可?？疾煲蛩剌^少時，可采用單因素考察，不必采用正交實驗或均勻設計。香連片，處方：黃連、木香。木香水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，需以提油量為指標考察蒸餾時間；黃連醇提可用單因素法，以小檗堿的提取量為指標考察加醇量（2）未關注國家藥品標準中的關鍵工藝步驟，產(chǎn)品質(zhì)量下降。如某品種，處方中含有黃芩，其提取工藝中的具體細節(jié)不夠明確，有的單位采用混合水煎

8、的方法，結果因黃芩苷的酶解使得黃芩苷的轉移率明顯降低。此外，需關注具體工藝，如加水浸泡，有資料表明補骨脂加水浸泡12小時，再加水煎煮可使補骨脂素的提取量提高2倍左右 一清顆粒，處方為：黃連、大黃、黃芩。國家標準工藝：3味藥分別提取、濃縮、干燥后，合并制粒。有的申請生產(chǎn)該品種的單位，采用簡化工藝：將3味藥合并提取濃縮，靜置，取上清液，濃縮、干燥后，合并制粒。結果：因小檗堿與大黃中的酸性成分形成不溶性沉淀而被除去，減少了有效成分。干燥方式及條件的影響 如原國家標準中規(guī)定采用噴霧干燥，申請已有國家藥品標準的生產(chǎn)時改用減壓干燥。應考察干燥的方法及條件對藥物成分的影響?？疾旃に嚄l件時所用藥材量過少，試驗

9、誤差大，得出的結論不可靠。輔料變更未作考察。成型用輔料品種種類及劑量的選擇未提供依據(jù)，建議與已上市品種對比。賦型劑可能影響體內(nèi)的吸收速度和程度。粘合劑的種類和用量影響藥物溶出。回生丹以神曲作粘合劑，治療急性胃腸炎，可緩解大薊、甘遂、千金子霜的毒性。2.42.4、關于質(zhì)量標準、關于質(zhì)量標準 1、含量測定：（1）含測指標的選擇首選與藥品的安全性、有效性密切相關的已知成分君臣藥、貴重藥、毒性藥與有效成分結構、性質(zhì)相似的指標成分與有效成分相同的大類成分含量過低時增加含測指標中西復方制劑需測定每味化學藥的含量分幾條路線對藥材分別提取的，增加指標建議建立多個含測指標，多種含測方法（2）含測方法 應結合測定

10、成分的性質(zhì)選擇含測方法。建議加強含測方法學研究，對于新建立的方法應按照新藥的要求，進行考察，對于沿用原標準中的方法，因輔料等的不同，可能對質(zhì)控方法產(chǎn)生一定影響，故至少應進行加樣回收試驗、輔料干擾試驗?？偺堑暮繙y定不同于多糖的含量測定，定氮法測定蛋白質(zhì)的含量需排除非蛋白氮的干擾。（3）含測限度：需提供多批藥材生產(chǎn)的多批產(chǎn)品的含測數(shù)據(jù)，據(jù)此確定含測限度；對于藥材中含量相差較大的成分，應在藥材的標準中確定合適的含量范圍。藥理活性較強的成分，建議在質(zhì)量標準中根據(jù)實際情況規(guī)定合理的含量范圍?！肮谴唐笔蛰d于部標17冊，處方中以馬錢子粉投料，藥典中馬錢子粉的藥材標準中規(guī)定：含士的寧應為0.780.82。

11、但“骨刺片”質(zhì)量標準中士的寧的含測限度規(guī)定為0.151.20mg/g，范圍過寬。2.42.4、關于質(zhì)量標準、關于質(zhì)量標準2 2、檢查、檢查：毒性藥材，處方中含劇毒藥、有毒藥時，質(zhì)量標準中未建立有關毒性成分的限量檢查方法。如風濕定膠囊。收載于部標12冊，處方含毒性藥材八角楓。處方中含有關木通的已有國家標準，可采用木通分別替代后仿制；其他含馬兜鈴酸的品種暫停已有國家標準品種的注冊申請。處方中含有毒性藥材的，需計算其日服生藥量是否超出藥典規(guī)定的上限。如馬錢子，當粉碎入藥時，其士的寧的含量限度建議與馬錢子粉的限度要求比較，而不是與制馬錢子比較。生馬錢子一般不用于口服。含生川烏、生草烏的品種，建議研究建

12、立烏頭堿的含量測定方法，參照藥典“附子”項下的限度要求，結合制劑中烏頭堿的實際含量確定含量范圍，建議研究建立酯型生物堿的限量檢查方法，參照藥典中“制川烏”的限度要求，制訂限度要求。2.42.4、關于質(zhì)量標準、關于質(zhì)量標準2、檢查重金屬、砷鹽。歷版藥典經(jīng)過數(shù)次修訂，不斷完善，對于有關重金屬、砷鹽等的限量要求也不斷提高。郁金銀屑片，處方中含有雄黃，折算日服量為：雄黃0.18g-0.54g；藥典規(guī)定：雄黃量為0.05-0.1g。因此本品雄黃用量超出藥典規(guī)定量較大；本方中含有“雄黃”，長期服用有可能引起“砷中毒”；現(xiàn)資料無法證明本品應用的安全性，風濕寒痛片，處方：青風藤，桂枝，獨活，羌活，牛膝，桑寄生

13、，茯苓，附子，秦艽，鹿茸，威靈仙，薏米砷鹽含量偏高。不加穩(wěn)定劑的濕法消解以及加硝酸鎂消解法，砷鹽含量均偏高。經(jīng)查發(fā)現(xiàn)砷鹽含量高的原因為雄黃污染造成（同時生產(chǎn)一個品種，組方中有雄黃，共用一個粉碎機）。改用另一臺粉碎機，重新購買了三批原料進行中試，結果砷鹽小于2ppm，符合規(guī)定。藥用植物及制劑進出口綠色行業(yè)標準藥用植物及制劑進出口綠色行業(yè)標準重金屬總量20.0mg/kg鉛（Pb）5mg/kg鎘（Cd）0.3mg/kg汞（Hg）0.2mg/kg銅（Cu）20.0mg/kg砷（As）2.0mg/kg鑒別：部分申請生產(chǎn)已有國家標準的藥品不根據(jù)處方中所含藥味的具體情況，僅建立幾個容易鑒別藥味的鑒別方法，對

14、處方中的其余藥味不作鑒別研究。建議對處方中未鑒別藥味進行鑒別研究，提高質(zhì)量的可控性。2.42.4、關于質(zhì)量標準、關于質(zhì)量標準鑒別：部分申請生產(chǎn)已有國家標準的藥品不根據(jù)處方中所含藥味的具體情況，僅建立幾個容易鑒別藥味的鑒別方法，對處方中的其余藥味不作鑒別研究。建議對處方中未鑒別藥味進行鑒別研究，提高質(zhì)量的可控性。某品種，原國家標準中有槲皮素的鑒別，但申報品種中未檢出槲皮素。需從原料、生產(chǎn)工藝等方面查找原因，并與已上市同品種進行對比研究。若已上市同品種能檢出槲皮素，而本品中未檢出，則難以說明本品與國家標準品種的一致性；若已上市同品種均檢不出槲皮素，建議待國家標準修訂后再申請生產(chǎn)。2.42.4、關于

15、質(zhì)量標準、關于質(zhì)量標準其他：對原標準中的檢驗方法進行修訂時，未明確修訂理由，不進行新老方法的比較研究；質(zhì)量標準的起草說明不夠詳細，缺少圖譜及參考文獻增加的檢測指標無自檢報告，或未送省藥檢所復核。鑒別項目可沿用原標準的方法，但需要考察輔料的干擾情況。某品種，原批準注冊時的質(zhì)量標準規(guī)定：“本品為黃色的澄清油狀液體”，現(xiàn)申請變更為：“本品為黃色至紅棕色的澄清油狀液體”。性狀修改范圍較大，不利于保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，同時使申請已有國家標準的品種與原國家標準品種產(chǎn)生較大差異。2.52.5、關于穩(wěn)定性、關于穩(wěn)定性部分申請生產(chǎn)已有國家標準的品種，其穩(wěn)定性考察沒有按修訂提高后的質(zhì)量標準重新進行全面考察；

16、未明確穩(wěn)定性試驗所用具體包裝；對于多包裝品種，如瓶裝和鋁箔同時使用時，僅對一種包裝的樣品進行穩(wěn)定性考察；穩(wěn)定性考察時間較短。目前中藥穩(wěn)定性研究的要求：加速試驗、長期留樣考察只進行了各3個月。近期準備召開專家咨詢會，討論中藥穩(wěn)定性研究問題，對相關技術要求作適當調(diào)整。根據(jù)中國藥典2000年版“藥物穩(wěn)定性試驗指導原則”，加速試驗、長期留樣考察需進行至少各6個月，以保證藥物的穩(wěn)定性。2.52.5、關于注射劑、關于注射劑 已有國家標準中藥注射劑的質(zhì)量標準狀況 據(jù)不完全統(tǒng)計，現(xiàn)在已有國家標準的中藥注射劑約100多種。注射劑的質(zhì)量標準有待完善。部頒標準收載的70種注射劑中，有9種以蘆丁為標準品測定總黃酮成分

17、，而相應的品種中不含蘆丁。8個品種無含量測定項目。約5個品種僅規(guī)定特定波長下的吸收值。有的品種可測成分的含量很低。還有的品種缺少原料標準。依據(jù)不完善的標準進行仿制難以保證仿制藥與被仿制藥的一致性。申請生產(chǎn)已有國家標準的中藥注射劑需關注的有關內(nèi)容（1）仿制注射劑應符合被仿制藥質(zhì)量標準（包括指紋圖譜）的要求，如果難以保證仿制中藥注射劑與被仿制藥的一致性，將難以獲得批準。故申報單位應充分考慮立項風險。（2）仿制中藥注射劑所用藥材一般應固定品種、產(chǎn)地、采收季節(jié)，并研究建立藥材的指紋圖譜。仿制注射劑所用藥材應盡可能與被仿制藥一致。（3）仿制中藥注射劑應參照中藥新藥注射劑的技術要求進行完善提高。（4）處方

18、、工藝、制成總量等不明確的品種，以及原藥材沒有法定藥材標準的品種不適合仿制。（5）注射劑所用輔料一般應具有藥用標準。所用輔料若存在安全性擔憂的，需提供相關資料以證實其安全性。（6）由于中藥注射劑的過敏反應較多，且不能排除貯存與過敏反應具有相關性的可能，故應將過敏試驗列入穩(wěn)定性考察內(nèi)容，以加強對注射劑貯藏期間質(zhì)量穩(wěn)定性的考察。已有國家標準的中藥注射劑質(zhì)量標準的研究和完善正在進行中，目前依據(jù)不完善的標準進行仿制將難以保證仿制藥與被仿制藥的一致性，故中藥注射劑的仿制總體上宜慎重。尤其對于具有較高比例或較嚴重不良反應的品種，對于被國家不良反應監(jiān)測中心通報具有明顯不良反應的品種，建議在未明確造成不良反應

19、的原因前暫緩仿制。2.52.5、關于說明書、標簽、關于說明書、標簽【成份】項排序應按照國家藥監(jiān)局批準的順序排列。建議到以下網(wǎng)站查找、核對。國家食品藥品監(jiān)督管理局 http/，中國生物制品檢定所http/。需根據(jù)情況對說明書進行修訂。如說明書中【禁忌】、【注意事項】等項下內(nèi)容，在處方中含有竣下、破血的藥味時，應增加“孕婦禁用”。對處方中有較多毒劇藥材，有不良反應報道的品種，沒有檢索不良反應情況，說明書中未增加相應的注意事項或警示語，某藥含紅粉的外用藥，說明書中建議避免用于皮膚破損處。外用標記。OTC品種，同時又是處方藥的，可先申請?zhí)幏剿?，然后到國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心申請OTC藥物。O

20、TC藥物說明書的格式和內(nèi)容可到國家食品藥品監(jiān)督管理局的網(wǎng)站查找。國家藥品監(jiān)督管理局有關文件(藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定（暫行）、關于下發(fā)“藥品說明書規(guī)范細則（暫行）”的通知、關于印發(fā)的通知、關于做好統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號工作的補充通知）的要求設計包裝、標簽樣稿；2000年4月29日以第21號局令頒 布了藥品包裝用材料、容器管理辦法，2002年7月，頒布了“關于頒布低密度聚乙烯輸液瓶等14項國家藥包材標準”；2003年10月，頒布了“關于頒布25項藥包材檢驗方法標準的通知”。2.52.5、關于其他、關于其他專利、中藥新藥監(jiān)測期滿后，可能仍在專利保護期內(nèi)，建議立項前檢索?？蓮膰抑R產(chǎn)權局檢索，

21、http/。如與銀杏相關的發(fā)明專利有500項。中藥品種保護，可直接從國家中藥品種保護委員會的網(wǎng)站查找中藥保護情況，下載網(wǎng)頁作為保護情況證明，不必中藥品種保護委員會蓋章。瀕危藥材：處方中所含藥材源于國家野生保護動物的，需注意藥材是否有合法來源，不能違反國家有關瀕危野生動植物保護條例等法規(guī)的規(guī)定。具體法規(guī)及名錄可在國家林業(yè)局的網(wǎng)站查找。http/。衛(wèi)藥發(fā)（1993）第59號，“關于對處方含犀牛角和虎骨的中成藥改變成分和更改名稱等有關問題的通知”中取消犀牛角、虎骨的藥用標準。國家重點保護野生動物馴養(yǎng)繁殖許可證管理辦法、特許獵捕證。處方中含有豹骨、羚羊角、天然麝香、穿山甲等需提供合法來源的證明材料。經(jīng)

22、國務院批準，發(fā)布林業(yè)局局長令，從2003年2月起，將我國瀕危野生動物麝從國家二級保護野生動物調(diào)整為國家一級保護野生動物。今后，我國將限制天然麝香用于除藥用外的其它商品生產(chǎn)，并且中藥生產(chǎn)所需天然麝香必須從現(xiàn)有庫存或人工繁殖獲得，經(jīng)國家林業(yè)局審批同意后，方可啟用、調(diào)運。二十五味珍珠丸質(zhì)量標準現(xiàn)收載于中國藥典2000年版一部，其處方見中國藥典1995年版一部。由于該品種處方中含國家禁用的犀角，現(xiàn)根據(jù)有關文件對其處方進行修改，其中“廣角30g”改為“水牛角濃縮粉60g”。中西復方制劑的仿制：質(zhì)量標準中建立化學藥的含測指標，規(guī)格項下明確標示量。關注與化學藥相關的不良反應，檢索臨床不良反應報道，完善說明書

23、。同時變更規(guī)格：申請生產(chǎn)已有國家標準的品種，可同時改規(guī)格。糖衣改薄膜衣，規(guī)格項中應提供包薄膜衣后的片重規(guī)格。由于大蜜丸與濃縮丸兩者工藝不同，在化學成分上具有一定差別，因此在打粉制丸的基礎上增加濃縮丸，不宜按增加規(guī)格申報。增加裝量規(guī)格的，應說明所增加規(guī)格的合理理由，應提供新老規(guī)格產(chǎn)品在處方、工藝、制成總量、日服生藥量等方面的比較研究資料。三、結語對于申請生產(chǎn)已有國家藥品標準的品種，處方、制法、日用生藥量應與國家標準的同品種一致，質(zhì)量標準的總體要求與新藥相同，需堅持“仿產(chǎn)品而不是仿標準”的原則，對已有國家標準藥品的質(zhì)量標準進行完善和提高。以上是我們對申請已有國家標準中成藥的審評中常見問題的一些看法，供參考，以期在以后的申報工作中少走彎路，提高研制、申報與審評雙方的工作效率。謝謝 謝！謝！