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1、文件編號： RA-QCP-008 版本號：00半夏糖漿質(zhì)量風(fēng)險評估報告評估日期：報告起草（簽名/日期）：審核（簽名/日期）：批準(zhǔn)（簽名/日期）：回音必集團制藥50 / 50一、 概述由公司風(fēng)險管理領(lǐng)導(dǎo)小組，對半夏糖漿的生產(chǎn)全過程進行了風(fēng)險分析，此次風(fēng)險分析包括生產(chǎn)和質(zhì)量管理的圍如下：中藥飲片、輔料采購中藥飲片、輔料儲存管理中藥飲片、輔料領(lǐng)用生產(chǎn)加工產(chǎn)品檢驗產(chǎn)品放行產(chǎn)品銷售二、風(fēng)險識別、風(fēng)險分析1、主要物料的采購、儲存與領(lǐng)用管理中藥飲片生半夏等八味1.1風(fēng)險識別 中藥飲片生半夏 、桔梗、皮、麻黃、遠(yuǎn)志（制）、紫菀、枇杷葉，甘草的質(zhì)量對其產(chǎn)品質(zhì)量的影響。1.1風(fēng)險分析 生半夏 、桔梗、皮、麻黃、遠(yuǎn)

2、志（制）、紫菀、枇杷葉，甘草是半夏糖漿的中藥飲片，它的質(zhì)量的穩(wěn)定性對半夏糖漿浸膏有直接影響，主要體現(xiàn)在:藥材因產(chǎn)地不同鑒別不同、含量不同，可導(dǎo)致半夏糖漿質(zhì)量不穩(wěn)定。1.1管理措施 采購標(biāo)準(zhǔn)中制定中藥飲片產(chǎn)地和含量限度；供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過嚴(yán)格篩選和檢驗；嚴(yán)格按中藥飲片取樣SOP進行并按相應(yīng)的檢驗操作規(guī)程進行檢驗，確保中藥飲片質(zhì)量符合要求。1.2風(fēng)險識別 中藥飲片生半夏 、桔梗、皮、麻黃、遠(yuǎn)志（制）、紫菀.枇杷葉.甘草的儲存管理對半夏糖漿產(chǎn)品質(zhì)量的影響。1.2風(fēng)險分析 中藥飲片生半夏 、桔梗、皮、麻黃、遠(yuǎn)志（制）、紫菀、枇杷葉。甘草的儲存時須按中藥飲片儲存管理規(guī)儲存，否則會引起半夏糖漿質(zhì)量降

3、低，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量；儲存時間超過一年，降導(dǎo)半夏糖漿鑒別不合格；其中生半夏為毒性藥材，應(yīng)防止其不當(dāng)流出。1.2管理措施制定 中藥飲片生半夏 、桔梗、皮、麻黃、遠(yuǎn)志（制）、紫菀、枇杷葉，甘草的儲存期限為一年，超過一年的中藥飲片不使用；對生半夏應(yīng)嚴(yán)格按毒性中藥飲片管理規(guī)程進行專庫存放，雙人雙鎖管理。生半夏等八中藥飲片的發(fā)放、領(lǐng)用1.3風(fēng)險識別 物料管理過程中，因差錯將不合格的中藥飲片或他種中藥飲片發(fā)到生產(chǎn)車間并使用。1.3風(fēng)險分析 將不合格的中藥飲片或他種中藥飲片發(fā)到生產(chǎn)車間，并用于生產(chǎn)，將影響產(chǎn)品質(zhì)量，甚至生產(chǎn)出不合格的產(chǎn)品；其中生半夏為毒性藥材，應(yīng)防止對其它產(chǎn)品、物料與環(huán)境的污染。1.3管理措

4、施 與時將不合格的中藥飲片銷毀或退貨，避免差錯；中藥飲片上掛上明顯的物料標(biāo)識，避免差錯；領(lǐng)料時由雙人領(lǐng)料人一人領(lǐng)用一人復(fù)核；生半夏的領(lǐng)用、發(fā)放嚴(yán)格按毒性中藥飲片的管理規(guī)程進行操作，做到雙人領(lǐng)料人一人領(lǐng)用一人復(fù)核，并由QA監(jiān)控。包材質(zhì)量雙人領(lǐng)料人一人領(lǐng)用一人復(fù)核1.4風(fēng)險識別 藥用聚乙烯塑瓶的質(zhì)量與儲存管理對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。1.4風(fēng)險分析 藥用聚乙烯塑瓶為直接接觸半夏糖漿的包材，其質(zhì)量與穩(wěn)定性直接影響半夏糖漿在有效期的質(zhì)量與穩(wěn)定性。微生物限度會影響到成品的微生物限度。墊的熱合性能不好會導(dǎo)致密封性不好，會使產(chǎn)品漏液，導(dǎo)致產(chǎn)品污染不合格。1.4管理措施 制訂藥用聚乙烯塑料瓶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗操作規(guī)程，

5、嚴(yán)格按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗操作規(guī)程檢驗，不合格的物料不得用于生產(chǎn)。說明書、小盒等包材質(zhì)量1.5風(fēng)險識別 說明書、小盒等包材質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。1.5風(fēng)險分析 產(chǎn)品說明書、小盒是否按有關(guān)規(guī)印刷、容是否正確，影響到是否能正確指導(dǎo)患者使用本品。1.5管理措施 制訂產(chǎn)品說明書、小盒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗操作規(guī)程，嚴(yán)格按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗操作規(guī)程檢驗，不合格的物料不得用于生產(chǎn)。2、半夏糖漿生產(chǎn)過程中的風(fēng)險識別與風(fēng)險分析半夏糖漿工藝流程圖陳皮粗粉醇 沉濃 縮半夏上清液生半夏麻黃、紫菀、桔梗、枇杷葉、遠(yuǎn)志（制）、甘草濃 縮 水 煎水 煎凈半夏 潤透蔗 糖薄荷油、 苯甲酸鈉專用瓶蓋濾過、檢驗外包材成品檢驗十萬級外包裝入庫配

6、 制灌 封濃 縮控制醇度為30%上 清 液陳皮浸漬液濾過80%乙醇浸漬自 然 沉 降過濾粉碎工序2.1 風(fēng)險識別 粉碎時，飲片重量、品種超出規(guī)定圍。2.1 風(fēng)險分析 粉碎時，由于員工操作失誤或復(fù)核人復(fù)核不仔細(xì)，未按生產(chǎn)指令領(lǐng)料，中藥飲片過多或不足，將導(dǎo)致粗粉過多或不足，致使物料平衡率不符合規(guī)定。2.1 管理措施 加強培訓(xùn)、管理，嚴(yán)格按生產(chǎn)指令領(lǐng)料。提取工序2.2風(fēng)險識別 提取時，毒性中藥飲片生半夏造成對其它物料、生產(chǎn)環(huán)境的污染。2.2風(fēng)險分析 生半夏有毒，最早見于神農(nóng)本草經(jīng)，后世醫(yī)家也一致公認(rèn)。曾有人進行了生半夏的動物實驗，取生半夏200 g粉碎過120目篩，加水400 mL煎10 min成混

7、懸液備用；1）取上述混懸液給5只家兔進行點眼刺激實驗，結(jié)果5只家免均有不同程度眼結(jié)膜水腫、水泡、眼瞼輕度外翻；2）取上述混懸液，對10只家鴿每只服10 mL，20 min后均有嘔吐，解剖鴿嗉囊，可見粘膜有不同程度的出血；3）取上述混懸液給10只小鼠每只服用10 mL,20 min后，小鼠均有失音，解剖喉部有明顯水腫和充血。人體實驗發(fā)現(xiàn)口中有強烈麻舌和刺激感覺，30 min后自感癥狀消失。但在傳統(tǒng)湯劑中常用生半夏取代制半夏，不但能提高療效，也省略了加工炮制的環(huán)節(jié)，更重要的是對合理用藥的一大改革。傷寒論和金匱要略中用生半夏的共有43方，其中服湯劑37方，廣泛運用于外感病、雜病和婦科病中，發(fā)揮其燥濕

8、化痰，下氣降逆，和胃止嘔，辛開泄痞等功用。動物實驗：取生半夏200 g，制半夏200 g（來源于地區(qū)醫(yī)藥公司藥材科），分2次煎煮，濃縮液各200 mL備用。1）取濃縮液分別對5只家兔進行點眼實驗，其結(jié)果家兔的10只眼瞼均無明顯刺激作用。2）對家鴿進行嘔吐實驗，每組5只，每只服用上述濃縮液各10 mL，在服用4 h兩組家鴿無嘔吐現(xiàn)象，在服用上述煎液的兩組4只家兔也未發(fā)現(xiàn)有明顯副作用和墮胎。經(jīng)過實驗證明，生半夏的煎劑并無明顯的毒性，入傳統(tǒng)湯劑可以服用。以上容摘自時珍國醫(yī)國藥2003年第14卷第9期中藥湯劑當(dāng)用生半夏一文。我公司生產(chǎn)半夏糖漿用生半夏工藝流程為： 潤透醇沉濃縮水煎凈半夏生半夏半夏水提液

9、由上可知，上述生產(chǎn)過程中生半夏在潤透過程中會對生產(chǎn)工具、環(huán)境產(chǎn)生污染。2.2.風(fēng)險控制 （1）為避免生半夏在潤透過程中對潤透用容器具產(chǎn)生毒性殘留污染到其它產(chǎn)品的產(chǎn)品質(zhì)量，在生產(chǎn)過程中將生半夏潤透用容器具進行專用管理，不得用于其它用處。（2）為避免生半夏在此過程中對環(huán)境2.2風(fēng)險識別 提取時，粗粉或中藥飲片投料量超出工藝規(guī)程圍。2.2風(fēng)險分析 提取時，由于員工操作失誤或復(fù)核人復(fù)核不仔細(xì)，未按生產(chǎn)指令領(lǐng)料，粗粉或中藥飲片投料量過多或不足，將導(dǎo)致半夏糖漿浸膏過多或不足，致使物料平衡率不符合規(guī)定。2.2管理措施 加強培訓(xùn)、管理，嚴(yán)格按生產(chǎn)指令投料。2.3風(fēng)險識別 提取時，加水量不足或過多。2.3風(fēng)險分

10、析 提取時，由于員工操作失誤或復(fù)核人復(fù)核不仔細(xì)，加水量不足會導(dǎo)致中藥飲片中有效成分不能完全提取出來，造成鑒別、含量不合格；加水量過多會增加濃縮時間，增加能耗。2.3管理措施 加強培訓(xùn)、管理，嚴(yán)格控制加水量。2.4風(fēng)險識別 提取時，煎煮時間超出工藝規(guī)程圍。2.4風(fēng)險分析 提取時，煎煮時間小于規(guī)定時間，其有效成分不能完全提取出來，造成含量偏低；煎煮時間大于規(guī)定時間，會增加能耗。2.4管理措施 加強培訓(xùn)、管理，嚴(yán)格控制煎煮時間。2.5風(fēng)險識別 醇沉，浸漬時乙醇度數(shù)過高或過低影響皮有效成分的提出。2.5風(fēng)險分析 乙醇濃度過高或過低其有效成分不能完全提取出來。2.5管理措施 加強培訓(xùn)，管理。嚴(yán)格控制乙醇

11、濃。濃縮過程2.6風(fēng)險識別 濃縮時，相對密度不符合要求。2.6風(fēng)險分析 濃縮時，相對密度不符合要求，相對密度偏低或偏高都可造成后道工序操作困難。2.6管理措施 經(jīng)車間質(zhì)檢員檢驗合格后放可流入下道工序。配制工序2.7風(fēng)險識別 配物料的稱量錯誤、煎煮時間等不符合工藝要求。2.7風(fēng)險分析 糖漿配制時，配物料的稱量錯誤，導(dǎo)致中間產(chǎn)品不合格；煎煮時間不符合工藝要求，導(dǎo)致中間產(chǎn)品不合格。2.7管理措施 配物料時有第二人復(fù)核；嚴(yán)格按SOP操作。灌裝工序2.8風(fēng)險識別 灌裝時，裝量不符合要求，導(dǎo)致成品不合格。2.8風(fēng)險分析 灌裝時，由于調(diào)試錯誤或中途設(shè)備出現(xiàn)異常，會導(dǎo)致裝量不符合要求。2.8管理措施 車間QA

12、或班長經(jīng)常檢測裝量，防止差錯發(fā)生。2.9風(fēng)險識別 灌裝時，扣蓋不嚴(yán)、掛膏等現(xiàn)象，導(dǎo)致微生物限度不符合要求，增加退貨量。2.9風(fēng)險分析 灌裝時，扣蓋不嚴(yán)、掛膏等現(xiàn)象，導(dǎo)致微生物限度不符合要求，增加退貨量。2.9管理措施 嚴(yán)格SOP操作，防止差錯發(fā)生。外包裝工序2.10風(fēng)險識別 外包裝時，小盒、大箱三期打印錯誤或不清晰。2.10風(fēng)險分析 外包裝時，小盒、大箱三期打印錯誤或不清晰，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格。2.10管理措施 外包裝時由QA人員復(fù)核、檢查小盒、大箱的三期。2.11風(fēng)險識別 外包裝時，小盒未放說明書或大箱未放合格證。2.11風(fēng)險分析 外包裝時，小盒未放說明書或大箱未放合格證，導(dǎo)致產(chǎn)品包裝質(zhì)量不合格

13、。2.11管理措施 建立說明書、合格證發(fā)放、領(lǐng)用管理制度，計數(shù)發(fā)放、領(lǐng)用。2.12風(fēng)險識別 外包裝時，未能揀出批號不清、有夾料或切割錯位等現(xiàn)象。2.12風(fēng)險分析 外包裝時，未將批號不清、有夾料或切割錯位等現(xiàn)象，可導(dǎo)致部分不合格品混入成品，增加產(chǎn)品退貨、質(zhì)量投訴，存在質(zhì)量隱患。2.12管理措施 QA人員隨機抽查包裝質(zhì)量。2.13風(fēng)險識別 外包裝時，包材領(lǐng)用錯誤。2.13風(fēng)險分析 包材領(lǐng)用錯誤，可導(dǎo)致成品不合格。2.13管理措施 領(lǐng)用包材時有一人領(lǐng)取一人復(fù)核，并有QA人員檢查，避免差錯。3、公用系統(tǒng)的風(fēng)險識別與風(fēng)險分析3.1風(fēng)險識別 潔凈區(qū)控制3.1風(fēng)險分析 如果潔凈區(qū)溫濕度、微生物量、塵埃粒子數(shù)

14、等超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，將對產(chǎn)品在烘干、包等過程產(chǎn)生污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量。3.1管理措施 所有潔凈區(qū)溫濕度、微生物量、塵埃粒子數(shù)按GMP要求嚴(yán)格控制，并由質(zhì)量部定期對空氣潔凈度進行檢測，確保空氣質(zhì)量符合生產(chǎn)要求。3.2風(fēng)險識別 純化水質(zhì)量3.2風(fēng)險分析 生產(chǎn)過程中需用純化水制粒等，如純化水不合格會導(dǎo)致成品不合格。3.2管理措施 按純化水制備SOP生產(chǎn)純化水，并由質(zhì)量部定期檢測純化水，確保其合格。3.3風(fēng)險識別 生產(chǎn)過程中儀器儀表、計量器具的準(zhǔn)確性。3.3風(fēng)險分析 生產(chǎn)過程中儀器儀表、計量器具的準(zhǔn)確性，將直接導(dǎo)致產(chǎn)品不合格。3.3管理措施 定期檢查、校驗生產(chǎn)過程所使用儀器、儀表，確保其準(zhǔn)確性。生產(chǎn)全過程計量、稱量過程，均有人復(fù)核。三、風(fēng)險評估對以上所識別、分析的風(fēng)險進行比較、辨別，根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，對風(fēng)險發(fā)生的概率、風(fēng)險發(fā)生后可能導(dǎo)致的嚴(yán)重程度進行評估。風(fēng)險發(fā)生的概率見表1。風(fēng)險發(fā)生后可能導(dǎo)致的嚴(yán)重程度見表2。表1：風(fēng)險發(fā)生的概率，用P表示。事件幾率描述標(biāo)準(zhǔn)P1基本沒有從未失敗過但理論上有可能性P2很小僅出現(xiàn)過一兩次失敗P3偶爾發(fā)生出現(xiàn)了失敗的可能性。如果遵照程序失敗的可能性會降到最低P4中等出現(xiàn)了失敗的可能性?？赡苄枰~外的過程控制來避免失敗P5幾率大出現(xiàn)了失敗的可能性?？赡苄枰e極的非常規(guī)反饋控制循環(huán)。表2：風(fēng)險發(fā)生的嚴(yán)重性，用S表示。嚴(yán)重