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1、非小細胞肺癌靶向治療進展概概 述述v非小細胞肺癌是一種惡性程度較高，易復發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，超過半數(shù)以上的患者在確診時已屬相對晚期，治療必須采用針對全身兼顧局部的多學科治療方法（包括手術(shù)、放療、化療、免疫治療及靶向治療）。腫瘤分子靶向治療是指針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細胞信號轉(zhuǎn)導和其它生物學途徑的治療手段。靶向治療在晚期NSCLC的治療中發(fā)揮了極其重要的作用，經(jīng)過近十多年來的研究，取得了許多具有里程碑意義的成就，有些已經(jīng)按循證醫(yī)學的原則進入了國際腫瘤學界公認的標準治療方案的規(guī)范。例如2003年5月美國FDA批準gefitinib（Iressa）用于紫杉醇順鉑治療后晚期NSCLC的治療；erlo

2、tinib（Tarceva）在2004年11月FDA批準其作為晚期NSCLC的二、三線治療，2006年NCCN也作了同樣的推薦；紫杉醇卡鉑方案基礎上聯(lián)合bevacizumab（Avastin，貝伐單抗）能提高療效，2006年NCCN對符合適應證的患者推薦優(yōu)先選擇；在我國YH-16（Endostar）聯(lián)合長春瑞賓順鉑化療也通過了SDA的審批。（一）分子靶點：v1細胞信號靶點：細胞表面受體（EerB受體家族、c-kit、胰島素樣生長因子受體、整合素）；細胞內(nèi)因子（BCR-ABL、Ras、Raf、MAP激酶、PI3激酶、蛋白激酶C、STAT蛋白、粘附蛋白、ALK、JNK激酶）；核轉(zhuǎn)移蛋白因子（激素樣

3、受體如雌激素、雄激素受體、C/N-myc、NF-kB、Bcl-2、p53等）。2細胞周期靶點：細胞周期依賴激酶，細胞周期素，細胞周期依賴性激酶等。3凋亡靶點：Bcl-2，NF-kB，p53，TRAIL，F(xiàn)as等。4誘導分化靶點：維甲酸，維生素D核激素受體。5腫瘤新生血管靶點：VEGFR，基質(zhì)金屬蛋白酶，內(nèi)皮素整合因子aVB3，新生血管抑制物，（血管抑制素、內(nèi)皮抑制素），HIF-1a和HIF-2a。6轉(zhuǎn)移靶點：基質(zhì)金屬蛋白酶，化學因子受體。7細胞表面抗原靶點：CD20，CDE22，CD33，CD52，CD56，上皮細胞黏附分子，C242，PSMA，MUC1等。8其它潛在的重要靶點：法尼基酶，蛋白

4、酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，熱休克蛋白Hsp-90。（二）靶向治療的主要作用方式v1單克隆抗體與生長因子或受體結(jié)合，從而競爭性地阻斷信號通路的傳導。2采用小分子化合物在細胞內(nèi)阻斷上述二個關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達到抑制和阻斷信號通路的目的。分子靶向藥物v一、針對表皮生長因子受體通路的靶向治療藥物v二、抗腫瘤新生血管藥物一、針對表皮生長因子受體通路的靶向治療藥物v1、Iressa（Gefitinib)Iressa是美國藥品食品管理局(FDA)批準的用于治療化療無效的晚期NSCLC的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也是首個應用于肺癌靶向治療的藥物。2003年ASCO會議上公布的期臨床研究(IDEAL

5、1、2)結(jié)果證明：單獨用Iressa可以延長患者的中位生存期、改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且沒有嚴重副作用。以往全球范圍的研究（IDEAL1和IDEAL2）肯定了Gefitinib在亞裔、女性、非吸煙、病理為腺癌的患者中的作用，推薦將其作為二，三線的治療。2006年美國臨床腫瘤學大會（ASCO）上吉非替尼一線治療有2篇文獻值得關(guān)注，一項是由臺灣研究者報告的44例一線治療NSCLC結(jié)果，入組的44例中，39例為腺癌，33例為非吸煙者，有效率為54.5%，疾病控制率為75%；另一項IFCT0401研究觀察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的療效，吉非替尼作為NSCLC初治的一線治療耐受性好，客觀

6、有效率13%，疾病控制率30%；vIressa的特異性的標靶人群2004年，美國哈佛醫(yī)學院發(fā)現(xiàn)EGFR突變型癌細胞對細胞毒化療藥物的敏感性較差，但這類細胞對吉非替尼的敏感性較無突變的野生型增高100倍。2005年Lynch和Paez等的研究提示EGFR19-21外顯子的缺失突變與Iressa的療效相關(guān)，例如在Lynch等的結(jié)果表明Iressa治療有效組中89%（89）的NSCLC患者存在EGFR基因酪氨酸結(jié)構(gòu)域突變，而治療無效組沒有患者（07）存在突變（P0.001）。同樣的結(jié)論在2006年ASCO上被中國的吳一龍教授在中國人群中證實：有EGFR突變的吉非替尼治療緩解率高，生存期長。日本的研究

7、發(fā)現(xiàn)：EGFR的突變較之于基因拷貝數(shù)更具臨床預測價值；進一步研究揭示外顯子19的突變較之于外顯子21的突變與療效的相關(guān)性更高v2、Tarceva(OSI-774，erlotinib、厄洛替尼)厄洛替尼是一種新型的低分子質(zhì)量的喹唑啉類化合物，屬EGFRTKI，其作用機制與吉非替尼基本相同，選擇性抑制EGFR相關(guān)的TK活性及細胞內(nèi)磷酸化過程，從而抑制下游信號傳導通路，拮抗血管生成、細胞擴散及增殖作用，阻斷腫瘤細胞生長。單藥治療化療失敗或初治進展期NSCLC，尤其是具有EGFR突變的病人有很高的有效率和較長的生存期，并可改善病人的生活質(zhì)量。對于老年、耐受力差的病人，厄洛替尼能很好地改善癥狀并能達到較

8、長的生存期，不失為一種較好的一線選擇。厄洛替尼與化療方案聯(lián)合應用治療進展期NSCLC尚在臨床試驗中。2004年11月美國FDA批準Tarceva作為標準方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。Tarceva的主要副作用是可逆性皮疹、皮膚發(fā)紅?？傆行蕿?.25%，無病生存期為3.6月，中位生存期為5.7月，有效率與吸煙，性別無關(guān)。EGFR突變者的有效率較高。THANK YOUSUCCESS2022/11/279可編輯v3、IMC-C225（cetuximab，erbitux）IMC-C225是臨床較早使用的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，2004年2月被FDA批準上市，用于結(jié)腸癌的治

9、療。實驗研究發(fā)現(xiàn)C-225可使NSCLC細胞阻止在G0/G1期，而對EGFR陰性表達的NSCLC細胞株無效。C-225治療非小細胞肺癌期臨床有29例入組，其中2例PR，5例穩(wěn)定，主要不良反應為皮疹、乏力和腹瀉。Rosell等對比cetuximab聯(lián)合NP方案（長春瑞賓/順鉑）vs單用NP方案應用于EGFR陽性表達進展期NSCLC患者的II期隨機臨床研究（LUCAS研究）中，報道時治療組和對照組各為43例，其有效率分別為31.7%和20%，中位生存時間（MST）分別為8.2個月和7個月，結(jié)果提示cetuximab聯(lián)合長春瑞賓/順鉑能進一步提高療效，且皮膚的反應可預測療效，加入cetuximab并

10、不顯著增加NVB/DDP的典型毒副反應。Cetuximab與其它化療藥物聯(lián)合如cetuximab與多西他賽用于NSCLC的II期研究，以及cetuximab同步聯(lián)合化療vs化療后cetuximab序貫治療用于晚期NSCLC一線治療II期隨機臨床研究（SWOG0342）也顯示出有效率及長期生存的優(yōu)勢，特別是紫杉醇卡鉑聯(lián)合cetuximab同步化療的MST可達10個月，可作為今后類似研究的標準。v4、Trastuzuman(heceptin，曲妥珠單抗，赫賽汀)是一種針對HER2/neu原癌基因產(chǎn)物的人源化嵌合單抗。美國東部腫瘤協(xié)作組23將Trastuzumab與CBP/paclitaxel聯(lián)合用

11、于HER2(十十十)的晚期NSCLC優(yōu)于單純化療，且未增加毒副反應。Gatzemeier等24將Trastuzumab聯(lián)合DDP/GEM治療HER2(十十十)的晚期NSCLC,結(jié)果顯示聯(lián)合Trastuzumab優(yōu)于單用DDP/GEM。因此，Trastuzumab聯(lián)合化療用于HER2(十十十)的晚期NSCLC有一定的益處，但有待進一步研究。二、抗腫瘤新生血管藥物v1、Bevacizumab（Avastin，rhuMAb-VEGF）Bevacizumab是種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgroWthfactor，VEGF)單克隆抗體，由培養(yǎng)在含慶大霉素培養(yǎng)基中

12、的中國倉鼠卵巢哺乳細胞表達體系生產(chǎn)，含有人的結(jié)構(gòu)域和能與VEGF結(jié)合的鼠抗體補體決定域，可與人VEGF結(jié)合并抑制其活性，從而阻斷VEGF與受體結(jié)合，阻斷VEGF介導的下游信號通路，抑制腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗腫瘤效應。貝伐單抗的優(yōu)勢有：靶點直接暴露于血液中，便于藥物直接作用；靶點基因表達穩(wěn)定，不易產(chǎn)生抗藥性；無需考慮腫瘤組織學特性；可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；有下游放大效應；在貝伐單抗聯(lián)合化學治療(化療)乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗可抑制腫瘤區(qū)VEGF受體激活和血管通透性，促進腫瘤細胞凋亡，不良反應相對小。2006年10月12日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準貝伐單抗與卡鉑(carboplatin，C

13、AP)和紫杉醇(paclita)聯(lián)用，用于不宜手術(shù)的、局部晚期、復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性、非鱗狀細胞NSCLC病人的初步系統(tǒng)治療。vZD6474ZD6474是一種新型口服、作用于VEGF、EGF和RET受體酪氨酸激酶抑制劑。它也是首個雙通路抑制劑，可同時作用于血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和表皮生長因子受體（EGFR）的信號通路抑制劑，它被設計用于阻斷引起腫瘤血管新生（新的血管生成以供給腫瘤生長所需養(yǎng)份）的關(guān)鍵信號傳導通路，這就意味著該藥可同時阻止腫瘤的新生血管生長和腫瘤細胞的擴增，而且口服用藥極為方便。根據(jù)日本所做的I期臨床研究顯示：ZD6474（300mg/d）具有良好的耐受性和抗腫瘤效果（9例

14、NSCLC患者中4例PR），主要不良反應為皮疹、腹瀉、QT間期延長。據(jù)一項單藥ZD6474300mg/d與單用吉非替尼250mg/d的期臨床研究顯示：ZD6474具有更高的腫瘤緩解率和更長的無進展生存期（PFS），對預后較差的肺癌患者，PFS的增加更明顯。另一項ZD6474聯(lián)合多西紫杉醇二線治療127例NSCLC的II期臨床試驗顯示：與多西紫杉醇單藥相比，多西紫杉醇聯(lián)合ZD6474有延長PFS的趨勢。其他v一、索拉非尼（sorafenib）索拉非尼(sorafenib，Nexavar)是一種新型小分子口服多激酶抑制劑，于2005年12月20日被美國FDA快速批準用于治療晚期。腎細胞癌，2006

15、年11月30日在中國上市。WILHELM等首先發(fā)現(xiàn)索拉非尼是cRAF激酶抑制藥，之后又發(fā)現(xiàn)它還能抑制血管內(nèi)皮生長因子2(VEGFR一2)、血管內(nèi)皮生長因子3(VEGFR-3)以及血小板源生長因子p(PDGFRp)的酪氨酸激酶的活性。索拉非尼既可通過阻斷由RAFMEl溉RK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞增殖，又可通過作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應而達到遏制腫瘤生長的目的，因此，它被稱為多激酶抑制藥，具有雙重抗腫瘤作用。索拉非尼單藥治療晚期NSCLC的期臨床研究，52例晚期NSCLC病人接受索拉非尼400mg，bid口服治療，結(jié)果顯示SD58(3052)，平

16、均無疾病進展生存期為237wk，雖然沒有達到PR，但有15例(29)病人腫瘤縮小，其中4例腫瘤縮小30以上，病人平均總生存期293mo。ADJEI等報道了一項關(guān)于索拉非尼聯(lián)合吉非替尼治療難治和復發(fā)的晚期NSCLC病人32例，結(jié)果PR3，SD63，中位無疾病進展生存時間45mo，且未出現(xiàn)嚴重的不良反應。表明索拉非尼與吉非替尼聯(lián)合治療NSCLC耐受性較好，目前索拉非尼治療NSCLC的期臨床試驗正在進行中v二、恩度(rh-endostatin，YH-16，EIldostar）YH一16最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種內(nèi)源性糖蛋白，它與細胞外基質(zhì)膠質(zhì)X、的羥基末端具有同源性，具有抗

17、血管生成作用。近來研究表明，YH16通過特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細胞并抑制內(nèi)皮細胞遷移，同時誘導其凋亡，從而發(fā)揮抗血管生成作用；另外，還通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面VEGF的表達及蛋白水解酶的活性、多靶點發(fā)揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮。中國學者采用大腸桿菌作為表達體系生產(chǎn)出了新型YH一16。中國國家食品藥品監(jiān)督管理局已于2006年7月13日正式批準YH16在中國上市，也被2006年NCCN(中國版)NSCLC臨床實踐指南推薦為一線治療藥物。YH一16可以改善和穩(wěn)定各種腫瘤病人的生活質(zhì)量，且毒性低，安全性好。v三、培美曲塞(pemetrexeddisodium，Alimta)培美曲塞是一

18、種“多靶點抗葉酸制劑”，由美國lillys公司作為抗代謝類抗癌藥進行開發(fā)的。這種抗代謝藥物阻斷了DNA復制以及細胞分裂所需要的酶-甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶(TS)、甲酰基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)、二氫葉酸還原酶(DHFR)，使細胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細胞的生長。對多種腫瘤有抑制作用。它是第一個治療胸膜間皮瘤獲得滿意效果的藥物，于2004年2月5日獲得美國食品與藥品管理局(FDA)批準，用于治療無法手術(shù)或不宜實行手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤患者。2004年8月19日，美國FDA批準了培美曲塞的第2個適應證-復治的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。THANK YOUSUCCESS2022/11/2717可編輯