1曹 永 孝西安交通大學醫(yī)學部藥理學系第二節(jié) 藥物代謝動力學Pharmacokinetics一、藥物的跨膜轉運二、藥物的ADME過程三、藥物體內的速率過程四、重要的藥動學參數五、多次給藥三、藥物體內的速率過程藥物的轉運、轉化使藥物在組織、器官的量隨時間而變化這個動態(tài)過程稱動力學過程或 速率過程血液是體內藥物ADME聯(lián)系的中介血液標本容易采集血液中的藥物濃度與體內藥量成正比血藥濃度的變化可以反映全身藥量的變化，最具代表性因此，重點研究血藥濃度的變化規(guī)律濃度為縱坐標，時間為橫坐標血藥濃度-時間（藥-時，C C-T T）曲線潛伏期-從給藥到產生藥效的時間反映吸收和分布過程藥峰濃度-藥后達到的最高濃度(Cmax)與劑量成正比達峰時間-用藥后達到最高濃度的時間(Tmax)主要與藥物的吸收速度相關持續(xù)期-持續(xù)有效的時間。與吸收和消除速率有關殘留期-藥物降到有效濃度以下至完全消除。曲線下面積（AUC)-血藥濃度隨時間變化的積分值（g.h/L)1.血藥濃度-時間曲線 concentration-time curve01 0024681 0Cm a x時 間濃度最小有效濃度最小有效濃度潛伏期潛伏期吸吸收收分分布布代謝代謝排泄排泄Tmax持續(xù)期持續(xù)期殘留期殘留期2.2.分布速率和房室模型器官血流量、藥物與組織的親和力各不相同，藥物在器官的分布速率各不相同。房室模型（compartment model）-將分布速率相近的器官視為一個房室藥物按分布快慢分為一、二或三室模型2.1 2.1 一室模型藥物進入體內迅速均勻分布；以同一速率消除，在模型中有一個出路；C C-T T曲線只出現(xiàn)消除相，在半對數坐標上呈直線02468024681 00.111 0時時間間濃度對數濃度藥-時曲線顯示兩時相：分布相 藥物iv iv后先進入中央室，迅速平衡。再分布到周邊室，同時部分消除。血藥濃度迅速下降消除相 分布平衡后，血藥濃度的下降主要由消除引起。為消除速率常數，據此可計算半衰期（2.2 二室模型將藥物分布速率分為快、慢兩室:(1)容積較小的中央室(血 腦 肝 腎)(2)容積較大的周邊室(肌肉 脂肪)。多數藥屬二室模型分布相分布相消除相消除相藥物濃度隨時間變化的過程稱速率過程速率-血藥濃度隨時間的變化率（dC/dt）數學式藥物吸收完成、分布平衡后，藥-時曲線僅反映消除過程，消除速率過程可歸納為 3 3 種類型：一級動力學零級動力學混和動力學dC/dt=-kCn3.3.藥物消除的速率過程3.1 3.1 一級速率dCdC/dtdt=-K CK C積分后 Ct=C0e-Kt對數式 lgCt=lgC0-(K/2.303)tC C 與 t t 作圖曲線，lgClgC 與 t t 作圖直線多數藥物屬一級消除藥物除藥物濃度隨時間變化的過程稱速率過程速率-血藥濃度隨時間的變化率（dC/dt）數學式dC/dt=-kCn3.3.藥物消除的速率過程藥物吸收完成、分布平衡后，藥-時曲線僅反映消除過程，消除速率過程可歸納為 3 3 種類型：一級動力學零級動力學混和動力學3.1 3.1 一級速率dCdC/dtdt=-K CK C積分后Ct=C0e-Kt對數式 lgCt=lgC0-(K/2.303)tC C 與 t t 作圖曲線，lgClgC 與 t t 作圖直線藥物消除速率與血藥濃度成正比，即恒比消除-體內藥物以恒量消除,與血藥濃度無關dC/dt=-KC0=-k積分：C=C0 KtC C與t t作圖直線lgClgC與t t作圖曲線少數藥有飽和現(xiàn)象：胃腸主動轉運腎膽排泄或當藥物濃度過高，酶系統(tǒng)飽和3.2 3.2 零級速率濃度低時，藥物按一級動力學消除；濃度高時，零級動力學消除3.3 3.3 混合消除動力學 Michealis-MentendCdC/dtdt=-V VmmC/(KC/(Km m+C)+C)Vm：最大速率；Km：Michaelis常數，是50%Vm時的藥物濃度當 C C 低時，K Kmm+CK KmmdCdC/dtdt=-V VmC C/K/Km=-(V Vm/K/Km)C)C一級消除當 C 高時，Km+CCdCdC/dtdt=-V VmC/CC/C=-V Vm0級消除需酶參與的藥物轉運有飽和現(xiàn)象思考題血藥濃度-時間曲線及其參數一室模型，二室模型一級動力學零級動力學，混合消除動力學123412曹 永 孝西安交通大學醫(yī)學部藥理學系第二節(jié) 藥物代謝動力學Pharmacokinetics一、藥物的跨膜轉運二、藥物的ADME過程三、藥物體內的速率過程四、重要的藥動學參數五、多次給藥據藥物速率過程規(guī)律，用函數方程推衍藥動學參數，定量反映藥物體內過程各環(huán)節(jié)狀況計算：據一級速率公式lgCt=lgC0(K/2.303)t將lgCt與t進行直線回歸，可求K斜率=K/2.303，K=2.303斜率四、重要的藥動學參數-單位時間消除的藥量與體內總藥量的比值，是機體消除藥物能力的指標單位為時間倒數02468024681 00.111 0時時間間濃度對數濃度二室二室模型模型一室一室模型模型1.消除速率常數（Ke）西西安安交交大大醫(yī)醫(yī)學學院院計算:據一級速率公式t=lg(C0/Ct)2.303/K t1/2=lg(C0/Ct)2.303/K=0.693/K-體內藥量（血藥濃度）下降一半所需的時間，反映藥物消除速度根據t1/2 決定給藥時間間隔停藥5t1/2，體內藥量消除97%恒時恒量給藥5個t1/2，體內藥量達穩(wěn)態(tài)的97%一級動力學的t1/2與藥物濃度無關，決定于Ke2.半衰期 half life,t1/202468024681 00.111 0時時間間濃度對數濃度二室二室模型模型一室一室模型模型藥物體內分布復雜弄清弄清楚楚很困難很困難不同臟器同一時間藥物濃度不同同一臟器不同時間藥物濃度不同-在分布平衡條件下，假定體內藥物（A）按血藥濃度（C）分布所占的容積C(mg/L)A(mg)(L)Vd3.表觀分布容積apparent volume of distribution，Vd意義是藥物體內分布的指標大概表示藥物的分布范圍VdVd小:藥物主要分布在血漿中VdVd大:藥物分布廣，或濃集某組織V Vd d 5L5L，藥物大多分布于血液VdVd=40L=40L，藥物分布全身組織器官VdVd100L100L，則聚集于某器官V Vd d=10=1020L20L，分布于全身體液3.1 目的3.2 定義3.3 意義人體體液占體重的比例人體體液占體重的比例表觀分布容積要素體內藥量血藥濃度（某時刻）（分布平衡）靜脈注射完畢(0)時體內藥量=注射藥量體內藥物經時消除某時刻體內藥量難獲得此時分布未平衡測得的C0不可用模 擬計 算將lgCt與t進行直線回歸，直線在Y軸上的截距B=lgC0反對數后即為分布平衡時的C0則分布容積Vd=A/C0 分布平衡后的血藥濃度(C0)平衡后血藥濃度反映藥物消除血藥濃度的對數與時間成反比lgCt=lgC0（K/2.303）t3.4 計算目前多數軟件用實測 C0與實際差別大Vd以血藥濃度為基準全血血漿血清血細胞占全血45%血漿藥物濃度是1.8倍全血藥物濃度一般用血漿藥物濃度3.5 注意假設:分布平衡時,體內藥量血中藥量血藥濃度體內藥量，比值K則：體內藥量a=血藥濃度K若用AUC代替血藥濃度則：體內藥量a=AUCK靜注時 藥物完全入血，分布平衡后AUC（血管內）K=靜注藥物量血管外吸收的藥物分布平衡后AUC（血管外）K=吸收藥物量4.生物利用度生物利用度bioavailability -藥物吸收進入體循環(huán)的程度和速度的參數藥物吸收進入體循環(huán)的程度和速度的參數4.1 絕對生物利用度-血管外給藥時吸收的藥量（A）與給藥量（D）的比值A A 吸收藥量無法獲得F=F=100%100%D D 給藥量Bioavailability is defined as the he fraction fraction of of an an drug reaching drug reaching the the circulationcirculation計算：據消除相模擬公式lgC=lgB /2.303 t將消除相l(xiāng)gC與t做直線回歸，得回歸直線方程:lgC=a b t將時間代入，計算分布平衡時的濃度據此計算分布相分布平衡的AUC或：分布平衡AUC=B/注意:靜注的藥-時曲線有兩個時相分布相血藥濃度,不是平衡濃度應計算分布平衡后血藥濃度AUC血藥濃度mg/L血藥濃度mg/L8421084210分布相分布相消除相消除相12 時間時間 34512 時間時間 34靜脈注射靜脈注射口服口服B計算：據消除相模擬公式lgC=lgB /2.303 t將消除相l(xiāng)gC與t做直線回歸，得回歸直線方程:lgC=a b t將時間代入，計算分布平衡時的濃度據此計算分布相分布平衡的AUC或：分布平衡AUC=B/注意:靜注的藥-時曲線有兩個時相分布相血藥濃度,不是平衡濃度應計算分布平衡后血藥濃度AUC血藥濃度mg/L血藥濃度mg/L8421084210分布相分布相消除相消除相12 時間時間 34512 時間時間 34B靜脈注射靜脈注射口服口服4.2.相對生物利用度(F)用于衡量同一制劑，不同廠家或不同批號藥物的吸收程度，常以同劑型的參比藥為對照。%100)()(參比藥供試藥AUCAUCF4.3 吸收速度吸收程度相同的藥物吸收速度不同時藥效可能不同4.2.相對生物利用度(F)-指單位時間清除含有藥物的分布容積的體積即單位時間內有多少分布容積中的藥物被清除單位：ml/min 或L/h公式：CL=KVd=0.693Vd/t1/25.清除率clearance,CL思考題一室模型，二室模型一級動力學，零級動力學，混合動力學1234消除速率常數，消除半衰期表觀分布容積，生物利用度，清除率